Содержание

Лимфома — симптомы и признаки болезни

Содержание статьи:

Лимфома (lymphoma) – злокачественная опухоль клеток иммунитета.При ней лимфоциты увеличиваются до гигантских размеров, бесконтрольно делятся и поражают лимфатическую систему: лимфоузлы, костный мозг, вилочковую железу.

От других онкологических заболеваний лимфома отличается диссеминацией по всему организму: с током лимфы переродившиесязлокачественныеклетки попадают во внутренние органы и критически нарушают их работу. Болезнь долго течет бессимптомно, а когда начинает проявляться, то часто весь организм уже поражен.

Большинство лимфом характеризуется прогрессирующим течением и высокой злокачественностью с метастазированием. Тем не менее при раннем их выявлении благоприятный прогноз достигает ~90%.

Статистические данные о лимфомах:

  • Ежегодно в России выявляют около 25 000 пациентов с раком данного типа – это 4% от всех онкобольных.
  • Мужчины болеют чаще, чем женщины.
  • Возрастной пик заболеваемости – 30-34 года и после 60 лет.
  • В группе риска – больные с артритом двух и более суставов.
  • Провоцирующий фактор – дефицит селена в организме.
  • Есть предположение, что окрашивание волос чаще 1 раза в месяц темной краской увеличивают риск развития лимфомы на 26%.
  • Считается что витамин Д обладает защитными свойствами против лимфомы.
  • Благодаря современным методикам и препаратам за последние 10 лет смертность от лимфом в России снизилась на 27%.

Виды лимфом

Различают две основные группы заболевания – лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Они развиваются из разного типа клеток, отличаются характером течения и по-разному реагируют на терапию.

Лимфома Ходжкина (ЛГМ) – лимфогранулематоз, злокачественная гранулема.ХарактеризуетсяпоражениемВ-лимфоцитов. Отличается агрессивным течением, при этом хорошо поддается лечению Источник:

И.И. Яковцова, В.Д. Садчиков, В.М. Садчикова, О.В. Долгая, С.В. Данилюк, А.Е. Олейник Лимфома Ходжкина: эволюция клинических классификаций // Вестник проблем биологии и медицины, 2013, №3, т.2 (103), с.62-69 .

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)поражают не только В-, но и Т-лимфоциты. Всего выделено 30 подтипов.Большинство из них менее агрессивно, но и труднее лечится.

Классификация неходжкинских лимфом в соответствии с 4-й редакцией ВОЗ 2008 года:

  • В-лимфобластная НХЛ;
  • болезнь тяжелых цепей;
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
  • волосатоклеточный лейкоз;
  • диффузная В-крупноклеточая НХЛ;
  • лейкоз Беркитта;
  • НХЛ из клеток мантийной зоны;
  • лимфоплазмоцитарная НХЛ;
  • медиастинальная диффузная В-крупноклеточая НХЛ;
  • нодальная В-клеточная НХЛ маргинальной зоны;
  • первичная экссудативная НХЛ;
  • плазмоклеточная плазмоцитома/миелома;
  • селезеночная НХЛ маргинальной зоны;
  • фолликулярная НХЛ;
  • хронический лимфолейкоз;
  • экстранодальная В-клеточная НХЛ маргинальной зоны;
  • Т-лимфобластная НХЛ;
  • агрессивный NK-клеточный лейкоз;
  • анапластическая крупноклеточная НХЛ с первичным поражением кожи;
  • анапластическая крупноклеточная НХЛ с первичным системным поражением;
  • ангиоиммунобластная Т-клеточная НХЛ;
  • гепатолиенальная Т-клеточная НХЛ;
  • грибовидный микоз Сезари;
  • неуточненная периферическая Т-клеточная НХЛ;
  • Т-клеточная панникулитоподобная НХЛ подкожной клетчатки;
  • Т-клеточный лейкоз;
  • Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов;
  • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
  • экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа;
  • энтеропатическая Т-клеточная НХЛ.

Самые распространенные в клинической практике лимфомы: Ходжкина, фолликулярная и диффузная В-крупноклеточная Источник:
Г.С. Тумян Неходжкинские лимфомы // Клиническая онкогематология, 2015, 8(4), с.455-470 .

По характеру поражения и патогенезу все лимфомы делятся на 3 основные группы:

  • агрессивные – для них характерно быстрое развитие с ярко выраженной симптоматикой;
  • экстранодальные – первичное поражение формируется не в лимфатических узлах, а сразу во внутренних органах;
  • индолентные – отличаются своим медленным и благоприятным течением; могут не требовать терапии, иногда достаточно регулярно наблюдаться у врача.

Для каждого вида лимфом существует особая схема лечения.

Стадии лимфом

В зависимости от распространенности опухоли определяют стадию патологического процесса. В соответствии с международной классификацией AnnArborвыделяют 4 стадии заболевания:

  • На 1-й стадии в лимфомный процесс может быть вовлечена одна группа лимфатических узлов.
  • На 2-й допускается вовлечение двух и более групп по одну сторону от диафрагмы.
  • На 3-й стадии опускается поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы.
  • На 4-й стадии в процесс вовлекаются внутренние органы – мозг, сердце, печень, селезенка, желудок, кишечник.

Каждую стадию дополнительно маркируют титрами А и Б. Титр А указывает на отсутствие ключевых симптомов – лихорадки, сильной ночной потливости и резкого снижения веса. Титр Б указывает, что такие проявления есть.

Причины возникновения лимфом

Единого причинного фактора развития заболевания не выделено. На данный момент ученые считают, что патпроцесс запускается комплексом причин. К ним относят:

  • наследственную предрасположенность;
  • регулярные контакты с токсинами и канцерогенами;
  • вирус герпеса, гепатита, хеликобактер пилори и другие инфекционные заболевания;
  • аутоиммунные и иммунодефицитные состояния;
  • повторяющиеся пневмонии;
  • иммуноподавляющую терапию после пересадки почек, стволовых леток и т. д.;
  • операции по вставке грудных имплантатов (предположительно).

Симптомы

Помимо основных симптомов – лихорадки, сильной ночной потливости и резкого снижения веса – для патологии характерны:

  • слабость и повышенная утомляемость;
  • повышение температуры;
  • потеря веса;
  • увеличение лимфатических узлов (часто, но не всегда; при этом они безболезненны и не уменьшаются в результате лечения антибиотиками, как при инфекционных заболеваниях).

Иногда возможен кожный зуд. При поражениях опухолью грудной клетки возможны затрудненное дыхание, одышка и кашель. При локализации новообразования в брюшной полости наблюдают расстройства пищеварения, тошноту, рвоту, распирающие боли в животе и нижней части спины. При поражении костного мозга больные жалуются на боли в костях.Если в патологию вовлечены лицевые и черепные структуры, есть жалобы на головные боли и распирающие боли в лице и шее.

Диагностика лимфом

Диагноз ставят по результатам микроскопического исследования биоптата – образца лимфоидной ткани. По результатам дифференциальной биопсии определяют тип опухоли.

Чтобы выявить опухоли в разных частях тела, применяют методы лучевой диагностики: рентгенографию, сцинтиграфию, магниторезонансную, позитронно-эмиссионную и компьютерную томографию. При необходимости уточнить некоторые особенности патпроцесса назначают лабораторные анализы крови – иммуноферментотипирование методом проточной цитометрии, молекулярно-генетические и цитогенетические исследования Источник:
Wang HW, Balakrishna JP, Pittaluga S, Jaffe ES Diagnosis of Hodgkin lymphoma in the modern era // Br J Haematol. 2019 Jan;184(1):45-59. doi: 10.1111/bjh.15614. Epub 2018 Nov 8 .

Методы лечения

Наиболее распространенные методы лечения лимфом:

  • лучевая терапия;
  • химиотерапия;
  • радиотерапия;
  • биологическая терапия;
  • трансплантация стволовых клеток;
  • хирургическое вмешательство.

Они применяются как в виде отдельных курсов, так и в комплексе. Выбор лечебной схемы зависит от вида опухоли и общего состояния больного.

Лечебная тактика

Индолентные лимфомы могут не требовать лечения, а только наблюдения онкогематолога. Терапия показана при первых признаках прогрессирования патпроцесса. При локализованных опухолях достаточно радиотерапевтического облучения пораженных структур. При генерализованных формах показана химиотерапия.

При агрессивном течении заболевания одна из наиболее эффективных лечебных схем – химиотерапия по протоколу СНОР в сочетании с иммунотерапевтическимипрепаратами из группы моноклональных антител. При высокоагрессивных видах опухолей может быть назначена высокодозная химиотерапия в сочетании с трансплантацией кроветорных стволовых клеток.

Лечение отдельных типов лимфом

Основной метод лечения лимфомы Ходжкина ЛГМ– химиотерапия. Противоопухолевые цитотоксины назначают в разных лекарственных формах. Химиотерапия носит цикличный характер – медикаментозные курсы чередуются с периодами реабилитации Источник:
Sermer D, Pasqualucci L, Wendel HG, Melnick A, Younes A Emerging epigenetic-modulating therapies in lymphoma // Nat Rev Clin Oncol. 2019 Aug;16(8):494-507.doi: 10.1038/s41571-019-0190-8 .

Радиотерапия – излучение высокой мощности – в качестве самостоятельного лечения ЛГМ может быть оправдана в отдельных случаях – когда в процесс вовлечена одна, максимум две группы лимфатических узлов. Чаще ее назначают в комплексе с химиотерапией. На поздних стадиях заболевания метод показан в качестве паллиативного лечения.

Биологические препараты – моноклональные антитела – при лечении лимфомы применяют для активизации иммунной системы. Лучевую терапию проводят регионарно, в области вовлеченных в онкологический процесс лимфоузлов.

В некоторых случаях при лечении ЛГМ оправдано удаление селезенки. Если увеличенные лимфатические узлы сдавливают соседние органы,может быть показано их иссечение.

При рецидивах заболевания, а также с целью уничтожения раковых клеток, на которые не действуют стандартные дозировки лучевой и химиотерапии, назначают высокие терапевтические дозы, разрушающие вместе с опухолью ткани костного мозга. После такого курса показана трансплантация органа. Взятые заранее собственные либо донорские стволовые клетки формируют новую иммунную систему.

Хорошие результаты в лечении НХЛ демонстрирует также комбинация лучевой и химиотерапии. В некоторых случаях успешно применяют инновационную техникулюмбально-пункционного введения противоопухолевых антител.

НХЛ с агрессивным течением плохо поддаются лечению. Наиболее эффективный метод борьбы с этим заболеванием – пересадка костного мозга.

Прогнозы

Прогноз для пациентов с лимфомами зависит от стадии процесса, возраста и состояния больного, а также от результатов терапии. При лимфоме Ходжкина пациенты молодого возраста на ранних стадиях,как правило, полностью выздоравливают. У 8 из 10 удается добиться устойчивой ремиссии. Пятилетняя выживаемость при 1-й стадии составляет 95%, при 4-й – 65%.

При НХЛ селезенки, лимфоузлов и слизистых средняя пятилетняя выживаемость – порядка 70%. При НХЛ ЖКТ, слюнных желез, глазных орбит средняя пятилетняя выживаемость – около 60%. Менее благоприятный прогноз у агрессивных НХЛ молочных желез, яичников, ЦНС и костей – пятилетняя выживаемость в среднем меньше 30%.

Клинические рекомендации после лечения лимфом и профилактика

Избегайте факторов риска – интоксикаций и контакта с канцерогенами. Вакцинируйтесь, а если заболели инфекционной болезнью – не занимайтесь самолечением.

При первых признаках лимфомы обращайтесь к врачу. Ежегодно проходите профилактические медосмотры, придерживайтесь правильного питания и старайтесь вести здоровый образ жизни.

Источники:

  • И.И. Яковцова, В.Д. Садчиков, В.М. Садчикова, О.В. Долгая, С.В. Данилюк, А.Е. Олейник. Лимфома Ходжкина: эволюция клинических классификаций // Вестник проблем биологии и медицины, 2013, №3, т.2 (103), с.62-69.
  • Г.С. Тумян. Неходжкинские лимфомы // Клиническая онкогематология, 2015, 8(4), с.455-470.
  • Wang HW, Balakrishna JP, Pittaluga S, Jaffe E. Diagnosis of Hodgkin lymphoma in the modern era // Br J Haematol. 2019 Jan;184(1):45-59. doi: 10.1111/bjh.15614. Epub 2018 Nov 8.
  • Sermer D, Pasqualucci L, Wendel HG, Melnick A, Younes A. Emerging epigenetic-modulating therapies in lymphoma // Nat Rev Clin Oncol. 2019 Aug;16(8):494-507.doi: 10.1038/s41571-019-0190-8.

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Читайте также

Лимфома Ходжкина-виды, факторы, лечение

Вам поставили диагноз: Лимфома Ходжкина?

Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?

Подобный диагноз всегда делит жизнь на «до» и «после». Все эмоциональные ресурсы пациента и его родных брошены на переживания и страх. Но именно в этот момент необходимо изменить вектор «за что» на вектор «что можно сделать». Очень часто пациенты чувствуют себя безгранично одинокими вначале пути. Но вы должны понимать — вы не одни.

Мы поможем вам справиться с болезнью и будем идти с вами рука об руку через все этапы вашего лечения.

Предлагаем вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор Лимфомы Ходжкина.

Его подготовили высоко квалифицированные специалисты Отдела лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба и Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена – филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России под редакцией заведующих отделами, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВОЙ Н.А. и д.м.н. ФЕДЕНКО А.А.

Филиалы и отделения, где лечат лимфому Ходжкина

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Лимфомы

Лимфомы, подразделяются на две большие группы: лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Лимфома Ходжкина , носит имя врача, впервые ее описавшего — Томаса Ходжкина.

Лимфома Ходжкина была первой — еще задолго до появления иммунофенотипирования и создания современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной систем, морфологически и клинически распознаваемой злокачественной опухолью. Лимфома Ходжкина стала первым злокачественным заболеванием, при котором больные имели шанс на полное излечение еще в те времена, когда в арсенале врача- онколога была лишь лучевая терапия. Интересно, что принципы стадирования (=установление степени распространения опухоли в организме), прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию, планирования лекарственного и лучевого лечения для всех вариантов лимфом берут начало имеенно от лимфомы взяты из ЛХ.

К факторам, предрасполагающим развитию лимфомы Ходжкина

К факторам, предрасполагающим развитию ЛХ относиться:

• Вирусом Эпштейн-Барр.

• Прием лекарственных препаратов, подавляющих иммунитет.

•Перенесенное ранее лечение (химио- или лучевая терапия).

• Наследственность: вероятность заболеть несколько выше у людей, чьи близкие родственники перенесли ЛХ.

•ВИЧ-инфекция.

Клиническая картина лимфомы Ходжкина

Как правило, одним из первых симптомов заболевания ЛХ является безболезненное увеличение одного или нескольких лимфатических узлов, обычно на шее, реже в подмышечных областях, в паху. Отмечается медленно увеличение размеров увеличенных лимфатических узлов. В ряде случае рост лимфатических узлов происходит в местах недоступных для осмотра, чаще всего это область грудной клетки (средостение), в этих случаях увеличенные узлы могут сдавливать соседние органы (трахеи, бронхи), вызывать кашель, затруднение дыхания. Одновременно с увеличением лимфатических узлов могут наблюдаться: повышение температуры тела, снижение веса, ночные поты, общая слабость, утомляемость, эти симптомы обязательно учитываются как наличие -симптомов при определении стадии заболевания.

Следует обратить внимание на то, что описанные выше симптомы не являются специфичными именно для ЛХ. Но если они появились, это серьезный повод обратиться к врачу. Чем раньше будет поставлен правильный диагноз, тем выше шанс на полное излечение.

Диагноз лимфомы Ходжкина

Для подтверждения диагноза лимфомы Ходжкина необходимо обнаружить характерные опухолевые клетки, для этого проводят биопсию, затем иммуноморфологическое исследование пораженного лимфатического узла или другой ткани. Современные программы лечения

Обследование лимфомы Ходжкина

Для выбора программы лечения необходимы следующие методы исследования:

· Общий клинический и биохимический анализы крови.

· Для определения распространенности заболевания проводят исследования необходимые исследования: рентгенография органов рудной клетки, компьютерная томографию, ультразвуковое исследование, МРТ (магнитно-резонансная томография).

· К самым современным методам диагностики относят ПЭТ/КТ (это комбинация двух методов — позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии, позволяющим оценивать активность опухолевого процесса, более точно определять распространенность заболевания, оценивать эффективность лечения.

· Для выявления поражения костного мозга проводится цитологическое, иммунологическое и морфологическое исследования образца.

Лечение лимфомы Ходжкина

Современные возможности терапии позволяют полностью излечить 80-95% заболевших, даже при большой распространенности процесса добиться длительной и стойкой ремиссии. Лечение представляет собой длительный и сложный процесс с использованием комплексных подходов, и сопровождается нередко развитием осложнений разной степени выраженности и побочными эффектами. План лечения определяется в каждом случае индивидуально и зависит от стадии заболевания, факторов прогноза, наличия общих симптомов. Тактика для конкретного больного зависит также от его возраста и общего состояния здоровья.

Лечение проводится при участии нескольких врачей, в том числе онкогематолога, специалиста по лучевой терапии, а в некоторых случаях – трансплантолога (врача, занимающегося пересадкой костного мозга). Как правило, для лечения ЛХ используют лекарственные противоопухолевые препараты или их комбинации с лучевой терапией.

При возникновении рецидивов заболевания и при отсутствии ответа опухоли на программу лечения возможен переход к назначению противоопухолевых препаратов в больших дозах (высокодозная терапия) с последующей трансплантацией костного мозга для восстановления кроветворения или лечение препаратами, относящимися к биологической группе моноклональных антител –анти CD30-антител (Брентуксимаб ведотин) и анти PD1-антител (Ниволумаб, Пембролизумаб), так называемая иммунотерапия ЛХ .

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат лимфому Ходжкина

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Отдел лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена –филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

8 (494) 150 11 22

Тайная болезнь Началовой: как лимфома разрушала ее изнутри

Коллега умершей певицы Юлии Началовой рассказал, что незадолго до смерти она победила лимфому. Что это за заболевание и чем оно опасно, разбиралась «Газета.Ru».

Телеведущий Егор Иващенко, с которым Юлия Началова работала на телепроекте «Один в один», рассказал о еще одном заболевании певицы. По его словам, звезда болела раком, который сумела победить незадолго до смерти.

Он рассказал, что незадолго до съемок шоу Началова победила лимфому, диагностированную на ранних стадиях. Благодаря своевременному обращению в медучреждение певица быстро справилась с раковым заболеванием.

«Возможно иммунитет был ослаблен еще и химиотерапией. Я не уверен, что она проходила эту процедуру, и не знаю, какими способами она боролась с этой болезнью. Знаю только, что проблема такая была. Об этом она рассказала мне лично, добавив, что чувствует себя хорошо, но все равно переживает за свою жизнь», — рассказал артист.

Лимфома — группа гематологических заболеваний лимфатической ткани, для которых характерно увеличение лимфатических узлов и поражение различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов.

Первые симптомы лимфом — увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых).

Для лимфом характерно наличие первичного опухолевого очага. Однако лимфомы способны не только к метастазированию, но и к распространению по всему организму одновременно с формированием состояния, напоминающего лимфоидный лейкоз.

Выделяют лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы.

Для лимфомы Ходжкина характерно наличие гигантских клеток Рид — Березовского — Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.

Причины возникновения болезни не ясны до конца, но известно, что она связана с вирусом Эпштейна — Барр — ген вируса обнаруживается при специальных исследованиях в 20—60 % биопсий. Лимфома Ходжкина может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего это происходит в 15-29 лет и после 55 лет.

Заболевание обычно начинается с увеличения лимфатических узлов на фоне полного здоровья.

В 70—75% случаев это шейные или надключичные лимфатические узлы, в 15—20% подмышечные и лимфатические узлы средостения и в 10% — паховые узлы, узлы брюшной полости и т. д. Увеличенные лимфатические узлы безболезненны, эластичны.

На 1-2 стадии лимфомы Ходжкина с помощью лучевой терапии удается добиться до 85% длительных ремиссий. Однако по мере развития болезни прогноз значительно ухудшается.

Каждый год только в России лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой ежегодно заболевают около 3,2 тыс. человек. Половина из них — это молодые люди в самом расцвете сил, в возрасте от 15 до 39 лет.

Несмотря на то, что лимфома лечится, с самого начала 5% пациентов вообще не отвечают на химиотерапию, а 25-35% имеют рецидивы и почти всегда – умирают.

Понятие «неходжкинские лимфомы» включает группу злокачественных новообразований лимфатической системы, не имеющих при этом характеристик болезни Ходжкина.

Возникновение лимфом связано с нарушением процесса развития (дифференциации) лимфатических клеток. Переставшие развиваться клетки начинают активно делиться, что приводит к образованию и росту различных типов лимфом. Такие заболевания значительно чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Точные причины заболевания не установлены. Среди факторов риска — аутоиммунные заболевания, хронические вирусные гепатиты В и С, инфекционные заболевания (вирус Эпшейна — Барр, бактерии Campilobacter, Helicobacter pylori), воздействие некоторых химических веществ (бензола и ароматических углеводородов, инсектицидов и пестицидов), воздействие химитерапии и радиации, ожирение, пожилой возраст.

Также в 2017 году американские врачи связали грудные импланты с риском развития анапластической крупноклеточной лимфомы – редкого и высокоагрессивного заболевания лимфатической системы организма.

Анапластическая крупноклеточная лимфома поражает клетки иммунной системы. Сначала увеличиваются лимфоузлы, затем болезнь может затронуть внутренние органы и кости.

При вовремя начатой химиотерапии пятилетняя выживаемость пациентов в зависимости от подтипа заболевания колеблется от 33-49% до 70-80%.

К 2019 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выявило более 450 случаев этого рака, которые были связаны с текстурированными грудными имплантами. Их поверхность шероховатая, пористая, что позволяет клеткам соединительной ткани заполнять пустоты и фиксировать имплант.

Как правило, первым признаком заболевания становится увеличение периферических лимфоузлов. Изначально они немного изменяют размеры, остаются подвижными и не спаянными с кожей. По мере прогрессирования заболевания лимфатические узлы сливаются и образуют конгломераты.

В зависимости от локализации рост лимфоузлов мешает нормальной работе органов, вызывая осложнения от затруднения дыхания до непроходимости кишечника.

Как и при большинстве других раковых заболеваний, для неходжкинских лимфом наблюдается стойкое повышение температуры тела, потливость, снижение аппетита и веса, астения.

В схему лечения может входить лучевая терапия, химиотерапия и оперативное вмешательство.

Оперативное вмешательство может быть назначено при изолированном поражении какого-либо органа; при генерализованном процессе и распространении метастаз хирургическое лечение не проводится.

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен. Зависит от формы заболевания и стадии развития патологического процесса, своевременности диагностики и лечения, возраста и состояния здоровья пациента.

По статистике, при местных формах рака долгосрочная выживаемость составляет около 50-60%, при генерализованных – не выше 10-15%.

Акции к Всемирному дню борьбы с хронической обструктивной болезнью легких.

ЦАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 5 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Ольховская, д. 35, стр. 1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 46 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Воронцовская,д.14/14

ГБУЗ «Городская поликлиника № 68 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, Б.Татарский пер., д.4, стр.1

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 38 ДЗМ»

г.Москва, ул. 10 лет Октября, д. 2, стр. 1

САО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 6 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, 3-ий Новомихайловский пр-д, д.3А

ГБУЗ «Городская поликлиника № 62 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Куусинена, д.6 Б

ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр № 6 ДЗМ», филиал ГП № 155

г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 39 ДЗМ»

г. Москва, Проезд Березовой рощи, д. 2

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 86 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, ул. Дубнинская, д. 40, к.3

СВАО

ГБУЗ «Диагностический центр № 5 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, Шенкурский пр-д, д. 8а

ГБУЗ «Городская поликлиника № 12 ДЗМ»

г. Москва, ул. Ак. Комарова, д. 5, к.1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 107 ДЗМ»

г. Москва, ул. Декабристов, д.24

ГБУЗ «Городская поликлиника № 218 ДЗМ», филиал № 4

г. Москва, ул. Грекова, д.12

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 125 ДЗМ», филиал № 4

г. Москва, ул. Корнейчука, д. 40а

ВАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 64 ДЗМ»

г. Москва, ул. Малая Семеновская, д.13

ГБУЗ «Городская поликлиника № 66 ДЗМ»

г. Москва, ул. Салтыковская, д. 11б

ГБУЗ «Городская поликлиника № 69 ДЗМ»

г. Москва, ул. 2-я Владимирская, д.31а

ГБУЗ «Городская поликлиника № 175 ДЗМ», филиал № 2

г. Москва, Сиреневый бульвар, д.30

ГБУЗ «Городская поликлиника № 191 ДЗМ»

г. Москва, ул. Алтайская, д.13

ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр № 2 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, 2-я Прогонная ул., д.7а

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 120 ДЗМ»

г. Москва, ул. Святоозерская, д. 10

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 52 ДЗМ»

г. Москва, ул. Зверинецкая, д. 15

ЮВАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 9 ДЗМ»

г. Москва, Перервинский бульвар, д.4, к.2

ГБУЗ «Городская поликлиника № 23 ДЗМ»

г. Москва, ул. Авиаконструктора Миля, д.6, к.1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 36 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, Новочеркасский бульвар, д.48

ГБУЗ «Диагностический центр № 3 ДЗМ», филиал № 2

г. Москва, Юрьевский переулок, д.13

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 143 ДЗМ», филиал 4

г. Москва, Хвалынский бульвар, д. 10

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 148 ДЗМ», филиал 2

г. Москва, Перервинский бульвар, д. 18, к. 1

ЮАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 2 ДЗМ»

г. Москва, ул. Фруктовая, д.12

ГБУЗ «Городская поликлиника № 67 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, ул. Высокая, д. 19

ГБУЗ «Городская поликлиника № 52 ДЗМ»

г. Москва, ул. Медынская, д. 7, корп. 1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 170 ДЗМ»

г. Москва, ул. Подольских Курсантов, д.2, к.2

ГБУЗ «Городская поликлиника № 210 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Кошкина, д.21

ГБУЗ «Городская поликлиника № 214 ДЗМ»

г. Москва, ул. Елецкая, д.14

ГБУЗ «Городская поликлиника № 166 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Домодедовская, д.29, к.1

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 23 ДЗМ»

г. Москва, ул. Кошкина, д. 10, к. 1

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 98 ДЗМ»

г. Москва, ул. Дорожная, д. 26

ЮЗАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 11 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, ул. Архитектора Власова, д.31

ГБУЗ «Городская поликлиника № 22 ДЗМ»

г. Москва, ул. Кедрова, д.24

ГБУЗ «Диагностический клинический центр № 1 ДЗМ»

г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.29, к.2

ГБУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 121 ДЗМ», филиал № 4

г. Москва, ул. Коктебельская, д.6, стр. 1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 134», филиал № 3

г. Москва, ул. Теплый стан, д.13, к.2

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 81 ДЗМ», филиал №2

г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 154, к. 6

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 42 ДЗМ», филиал №1

г. Москва, ул. Голубинская, д. 21, к. 2

ЗАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 8 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, ул. Большая Очаковская, д.38

ГБУЗ «Городская поликлиника № 209 ДЗМ», филиал № 40

г. Москва, ул. Кременчугская, д.7, к.1

ГБУЗ «Городская поликлиника № 212 ДЗМ», филиал № 197

г. Москва, ул. Новоорловская, д.4

ГБУЗ «Городская поликлиника № 195 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, пос. Рублево, ул. Советская, д.2, стр. 1

ГБУЗ «Клинико-диагностический центр № 4 ДЗМ», филиал № 2

г. Москва, Физкультурный пр-д, д.6

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 130 ДЗМ»

г. Москва, ул. Крылатские холмы, д. 5

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 131 ДЗМ»

г. Москва, ул. Раменки, д. 27

СЗАО

ГБУ «Городская поликлиника № 180 ДЗМ», филиал № 3

г. Москва, Пятницкое шоссе, д.29, к.3

ГБУЗ «Городская поликлиника № 219 ДЗМ», филиал № 1

г. Москва, ул. Вилиса Лациса, д.23, к.2

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 58 ДЗМ»

г. Москва, ул. Твардовского, д. 5, к. 4

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 94 ДЗМ»

г. Москва, ул. Вишневая, д. 20, к. 2

ЗелАО

ГБУЗ «Городская поликлиника № 201 ДЗМ» филиал № 3

г. Зеленоград, корпус 911

ГБУЗ «Детская городская поликлиника № 105 ДЗМ», филиал №1

г. Зеленоград, корпус 1513, стр. 1

Опыт использования мобильного приложения для повышения приверженности к лечению больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией | Жданова

1. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2016-2017 гг. Аналитический обзор основных показателей и статистические материалы / Под ред. С. А. Стерликова. – М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2018. – 81 с.

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя: издание второе. – М.-Тверь: ООО Издательство «Триада», 2014. – 72 с.

3. An evaluation of traditional directly observed therapy (DOT) and electronic DOT for TB treatment. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03266003.

4. Вediang G., Stoll B., Elia N. et al. SMS reminders to improve tuberculosis cure in developing countries (TB-SMS Cameroon): a protocol of a randomised control study // Trials. ‒ 2014. ‒ № 15. ‒ Р. 35.

5. Chuck C., Robinson E., Macaraig M. et al. Enhancing management of tuberculosis treatment with video directly observed therapy in New York City // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2016. ‒ № 20. ‒ Р. 588-593.

6. Dillingham R., Ingersoll K., Flickinger T. E., Waldman A. L., Grabowski M., Laurence C., Wispelwey E., Reynolds G., Conaway M., Cohn W. F. Positive links: a mobile health intervention for retention in HIV care and clinical outcomes with 12-month follow-up // AIDS Patient Care STDS. ‒ 2018. ‒ Vol. 32, № 6. ‒ Р. 241-250. doi: 10.1089/apc.2017.0303.

7. Falzon D., Timimi H., Kurosinski P. et al. Digital health for the end TB strategy: developing priority products and making them work // Eur. Respir. J. ‒ 2016. ‒ № 48. ‒ Р. 29-45.

8. Finitsis D. J., Pellowski J. A., Johnson B. T. Text message intervention designs to promote adherence to antiretroviral therapy (ART): a meta-analysis of randomized controlled trials // PloS one. ‒ 2014. ‒ № 9. ‒ Р. e88166.

9. Garfein R., Collins K., Munoz F. et al.Feasibility of tuberculosis treatment monitoring by video directly observed therapy: a binational pilot study // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2015. ‒ № 19. ‒ Р. 1057-1064.

10. Ingersoll K. S., Dillingham R. A., Hettema J. E., Conaway M., Freeman J., Reynolds G., Hosseinbor S. Pilot RCT of bidirectional text messaging for ART adherence among nonurban substance users with HIV // Health Psychol. ‒ 2015. ‒ № 34. ‒ Р. 1305-1315.

11. Iribarren S., Beck S., Pearce P. F., Chirico C., Etchevarria M., Cardinale D., Rubinstein F. Text TB: a mixed method pilot study evaluating acceptance, feasibility, and exploring initial efficacy of a text messaging intervention to support TB treatment adherence // Tuberc. Res. Treat. ‒ 2013. ‒ № 349394.

12. Karumbi J., Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis // Cochrane Database Syst. Rev. ‒ 2015. ‒ № 29. ‒ CD000343.

13. Kunawararak P, Pongpanich S., Chantawong S., Pokaew P., Traisathit P., Srithanaviboonchai K., Plipat T. Tuberculosis treatment with mobile-phone medication reminders in northern Thailand // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. ‒ 2011. ‒ Vol. 42, № 6. ‒ Р. 1444-1451.

14. Liu X., Lewis J. J., Zhang H. et al. Effectiveness of electronic reminders to improve medication adherence in tuberculosis patients: a cluster-randomised trial // PLoS Med. ‒ 2015. ‒ Vol. 12, № 9. ‒ Р. e1001876.

15. Mohammed S., Glennerster R., Khan A. J. Impact of a daily SMS medication reminder system on tuberculosis treatment outcomes: a randomized controlled trial // PloS one. ‒ 2016. ‒ № 11. ‒ Р. e0162944.

16. Ngwatu B. K., Nsengiyumva N. P., Oxlade O. et al. The impact of digital health technologies on tuberculosis treatment: a systematic review // Eur. Respir. J. ‒ 2018. ‒ № 51. ‒ Р. 1701596.

17. Sinkou H., Hurevich H., Rusovich V. et al. Video-observed treatment for tuberculosis patients in Belarus: findings from the first programmatic experience // Eur. Respir. J. ‒ 2017. ‒ № 49. ‒ Р. 1602049.

18. Story A., Garfein R. S., Hayward A. et al. Monitoring therapy compliance of tuberculosis patients by using video-enabled electronic devices // Emerg. Infect. Dis. ‒ 2016. ‒ № 22. ‒ Р. 538-540.

19. Wald D. S., Butt S., Bestwick J. P. One-wayversustwo-way text messaging on improving medication adherence: metaanalysis of randomized trials // Am. J. Med. ‒ 2015. ‒ № 128. ‒ Р. 1139.

20. World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf.

Журнал «Психиатрия» №3 (91/19) 2021

Абстракты журнала

Психопатология, клиническая и биологическая психиатрия
Концентрация циркулирующей внеклеточной ДНК в плазме периферической крови больных с острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии Жесткова Е.М., Ершова Е.С., Мартынов А.В., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Вейко Н.Н., Костюк С.В.
Биполярное аффективное расстройство: коморбидность с другими психическими нарушениями Васильева С.Н., Симуткин Г.Г., Счастный Е.Д., Лебедева Е.В., Бохан Н.А. 
Иммунологические показатели воспаления при биполярном аффективном расстройстве в позднем возрасте Андросова Л.В., Шипилова Е.С., Симонов А.Н., Отман И.Н., Клюшник Т.П., Михайлова Н.М. 
Связь самооценки социальной адаптации и суицидального риска у больных шизофренией Герасимова В.И., Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Меднова И.А., Корнетов А.Н., Семке А.В. 
Раннее выявление незаконного употребления наркотических средств и психотропных веществ среди обучающихся как способ предупреждения психических и поведенческих расстройств Абрамов А.Ю., Кошкина Е.А., Кича Д.И., Алексеенко А.О. 
Клинико-динамические особенности алкогольной зависимости и аффективных расстройств с учетом хронологии формирования их коморбидности Рощина О.В., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. 
Ипохондрические убеждения и поведение пациентов с соматоформными расстройствами: связь с соматическими жалобами и субъективной оценкой благополучия Белокрылов И.В., Семиков С.В., Тхостов А.Ш., Рассказова Е.И. 

Научные обзоры
Телепсихиатрия и телепсихология: возможности и ограничения дистанционной работы Солохина Т.A., Кузьминова М.В., Митихин В.Г. 
Нейротрофины и нейротрофическая терапия (на модели церебролизина) в лечении пожилых больных с когнитивными расстройствами и депрессией. Часть 2 Гаврилова С.И., Сафарова Т.П. 
Потенциальные биомаркеры посттравматического стрессового расстройства Петрова Н.Н., Бутома Б.Г., Дорофейкова М.В. 
К выделению «родственных деперсонализации» феноменов: концепции «общего чувства» (сенестезии, коэнестезии) J. Reil и E. von Feuchtersleben Пятницкий Н.Ю. 

Информация
XVII Съезд психиатров России (совместно с международным конгрессом Всемирной психиатрической ассоциации) «Интердисциплинарный подход к коморбидности психических расстройств на пути к интегративному лечению», 15–18 мая 2021 года, Санкт-Петербург Михайлова Н.М., Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Зверева Н.В., Рощина И.Ф., Солохина Т.А. 

Прививаться ли от ветрянки? — «Наша Радость»

Вакцинации от ветряной оспы нет среди обязательных профилактических при-вивок в национальном календаре. Она только рекомендуется, поэтому только вам решать — прививать ребенка и себя от этой инфекции, или нет.

Были времена, когда мамы специально приводили своих малышей в гости к больным ветрянкой детям, чтобы те заразились и в детском возрасте перебо-лели. Риск осложнений у детей старше и взрослых очень велик, да и болезнь протекает тяжело.

Не рациональнее ли сделать прививку?

Причин для вакцинации от ветряной оспы немало.

  1. Рубцы. Результатом расчесывания характерных для болезни высыпаний, могут стать постветряночные рубцы. Не каждый взрослый человек может контролировать расчесывание, когда кожа зудит. Что уж говорить о ребенке. Разумеется, это момент чисто косметический, но попробуйте потом объяс-нить это своей подросшей дочке.
  2. Даже у маленьких детей в 1-2% случаев болезнь протекает очень тяжело. Осложнениями могут быть пневмония, гепатит, многие другие заболева-ния. У некоторых болезнь протекает в форме ветряночного энцефалита. Да, 1% — это 1 ребенок из 100. Но ведь это тоже чей-то ребенок…
  3. У взрослых и детей постарше ветрянка может протекать в форме опоясы-вающего лишая, причем часто даже у переболевших. Это жутко неприятная болезнь, протекает она тяжело, характеризуется и высыпаниями, и силь-нейшими болями.
  4. Взрослые вообще очень тяжело переносят ветряную оспу, как правило. 
  5. Вообще, любое инфекционное заболевание — это карантин. Нам не привы-кать, но сейчас у нас и так карантинов и ограничений везде предостаточно. Если есть возможность избежать этого — почему не воспользоваться.

Именно поэтому мы рекомендуем вакцинацию и детям, и взрослым.

Она возможна в двух вариантах:                                                                   

  • двукратно (через 6 и более недель) у детей старше года и взрослых.
  • экстренная профилактика не болевших и не привитых, тоже старше года, имевшим контакт с больным ветрянкой; но в течение 96 часов после контак-та с больным.

Есть группы детей, которым вакцинация особо показана. Это дети с онколо-гическими заболеваниями, болезнями крови, дети, принимающие кортико-стероиды, дети с иммунодефицитом.            

Есть противопоказания. Беременность, лактация, острые инфекционные  и неинфекционные заболевания, аллергия на неомицин.

И, конечно, как и любая вакцина, вакцина от ветряной оспы не защищает на 100% от болезни. Он поможет избежать тяжелого течения заболевания. По ста-тистике эффективность после первой дозы вакцины  — 85%, после второй — 98%. Существенно, правда? Конечно, продолжительность такого иммунитета точно не рассчитана, но специалисты заявляют о более чем 20 годах.

Экстренная прививка тоже сильно снижает риск тяжелых форм ветрянки. В те-чение первых часов — на 100%, через 3 дня — на 90%; через 4 дня — на 70%

В Кирове сейчас доступна только одна вакцина — Варилрикс (США). Прививать-ся можно только после осмотра врача, ребенку — педиатра, взрослому — терапев-та.

Причин подстраховаться и не мучаться от этой болезни достаточно. Прививка от ветряной оспы — отличная возможность избежать лишней “встряски”.

Роль авелумаба при распространенной уротелиальной карциноме в контексте динамического лечения — Кошкин

Уротелиальная карцинома является очень распространенным злокачественным новообразованием и занимает 6 th наиболее распространенных злокачественных новообразований в США (1). Пациенты могут либо иметь заболевание, либо, что чаще всего, прогрессировать до поздней стадии, после чего рак считается неизлечимым, а варианты лечения направлены на продление жизни, реакцию опухоли и замедление прогрессирования, а также паллиативное лечение. За последние три десятилетия стандартные схемы лечения распространенного уротелиального рака (aUC) включали химиотерапию на основе препаратов платины.В частности, схемы на основе цисплатина обеспечивают достаточную противоопухолевую активность (около 50% случаев ответа), но ограниченную вероятность долгосрочной ремиссии (10–15% пациентов, в основном с метастазами только в лимфатические узлы, живы и не имеют признаков заболевания в течение пяти лет). ). У большинства пациентов прогрессирование неизбежно, а медиана общей выживаемости (ОВ) составляет около 15 месяцев (2). Пациенты, которым не подходит цисплатин, лечились схемами химиотерапии на основе карбоплатина с относительно худшими результатами по сравнению с пациентами, подходящими для цисплатина (3,4).

Быстрое развитие ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) против PD-L1 или PD-1 привело к революции в лечении аЯК. С мая 2016 г. пять ИКИ, в том числе атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб и авелумаб, получили одобрение FDA для лечения аЯК, рефрактерного к химиотерапии на основе платины, в основном на основании данных клинических испытаний фазы I/II (5–9). Среди этих препаратов пембролизумаб продемонстрировал преимущество в отношении ОВ по сравнению с химиотерапией спасения (таксан или винфлунин) в рандомизированном исследовании III фазы (6).Аналогичное исследование фазы III химиотерапии атезолизумабом по сравнению с химиотерапией показало преимущество ОВ в пользу атезолизумаба во всей исследуемой популяции, но не в подгруппе пациентов с «более высокой экспрессией PD-L1», которая была основной конечной точкой (10). Кроме того, в условиях, когда цисплатин не подходит для лечения первой линии, как пембролизумаб, так и атезолизумаб получили ускоренное одобрение на основании обнадеживающих результатов крупных исследований фазы II с одной группой (11,12). FDA недавно обновило этикетку для пембролизумаба и атезолизумаба у пациентов с непригодностью к цисплатину, требуя использования специального сопутствующего диагностического анализа для определения статуса PD-L1 и указывая либо пембролизумаб, либо атезолизумаб только для пациентов, опухоли которых экспрессируют высокий PD-L1. на основе установленного порога каждого соответствующего анализа (13).Тем не менее, пациенты, которые считаются либо непригодными для химиотерапии на основе карбоплатина в этих передовых условиях, либо невосприимчивы к платине, не требуют тестирования PD-L1 в США на основании этикетки FDA. В целом, эти недавние разработки вызвали значительный интерес к использованию ICI в aUC.

С учетом этого контекста данные об отдельных ИКИ представляют большой интерес: исследование Patel et al. представлены обновленные результаты безопасности и эффективности одного из этих ИКИ, авелумаба, из двух объединенных когорт исследования фазы I (NCT01772004) (14).В целом, в это исследование были включены пациенты из 80 центров в США, Европе и Азии, по крайней мере, с одним поддающимся измерению поражением, ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 месяцев и функциональным статусом по шкале ECOG 0–1. В целом 249 пациентов соответствовали критериям и получали авелумаб 10 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 2 недели до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отмены. Первичной конечной точкой эффективности была общая частота ответов (ЧОО) по критериям RECIST (v1.1), оцененным независимым обзором. Медиана возраста составляла 68 лет, 65% были нынешними или бывшими курильщиками, 23% имели верхние мочевые пути в качестве первичной локализации опухоли, 84% имели висцеральные метастазы и 50% ранее проходили как минимум две линии терапии.Средняя продолжительность лечения составила 12 недель, а медиана последующего наблюдения — 9,9 месяца. Среди 161 пациента с предшествующей химиотерапией на основе платины и не менее 6 месяцев наблюдения ЧОО (полный и частичный ответ) составил 17% (27 пациентов), включая 6% полного ответа. Еще у 23% (37 пациентов) лучшим ответом была стабилизация заболевания. Ответы наблюдались как у «PD-L1-позитивных» (24%), так и у «PD-L1-негативных» (14%) пациентов, основываясь на иммуногистохимическом анализе с использованием анализа Дако с антителом 73-10 PD-L1 и предварительно определенным пороговым уровнем на основе процент положительно окрашенных клеток.Среднее время ответа составило 11,4 недели, а медиана продолжительности ответа не была достигнута на момент прекращения сбора данных; большинство ответов оказались стойкими. Медиана ОВ во всей когорте оценивалась в 6,5 месяцев; терапия в целом хорошо переносилась. Среди всех пациентов связанные с лечением нежелательные явления (TRAE) степени 3 или выше наблюдались у 8% пациентов и включали одну связанную с лечением смерть от пневмонита. Наиболее распространенные ТРАЭ любой степени тяжести включали инфузионную реакцию (29%) и утомляемость (16%).

Это клиническое исследование добавило важные и актуальные дополнительные данные к нашему пониманию как эффективности, так и переносимости ИКИ при аЯК.Популяция пациентов, включенных в исследование, была довольно репрезентативной для реальных условий и включала многих пациентов с неблагоприятными характеристиками, например, высоким показателем риска по шкале Беллмунта, висцеральными метастазами и несколькими предшествующими линиями терапии. По большей части данные об эффективности и безопасности авелумаба при аЯК, представленные в этом исследовании, совпадали с данными других ИКИ при резистентности к препаратам платины с ЧОО 15–21% и стойким ответом. Более длительное наблюдение за этим испытанием может помочь сообщить данные о ОС; однако данные ОС необходимо интерпретировать с особой осторожностью, особенно.в исследованиях I и II фаз с одной группой, с неизбежным отбором и сопутствующими ошибками. Помимо несколько более высокой наблюдаемой частоты инфузионных реакций при косвенном сравнении с другими ИКИ, профиль токсичности был сопоставим с другими испытаниями ИКИ, включая (но не ограничиваясь) утомляемость, сыпь, астению и гипотиреоз. Как и в других исследованиях ICI в aUC, более высокая экспрессия PD-L1 коррелировала с более высокой ORR, но ответы были отмечены независимо от статуса PD-L1; следовательно, клиническая полезность экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани еще предстоит определить в aUC.Существуют неотъемлемые проблемы, связанные с определением прогностической против прогностической роли предполагаемого биомаркера, например, PD-L1, в исследовании с одной группой. Примечательно, что остается значительная вариабельность в оценке экспрессии PD-L1 опухолевой ткани в aUC в разных анализах.

Хотя вышеупомянутые результаты исследования подтверждают значительную активность авелумаба при аЯК, они не позволяют значительно отличить авелумаб от других ИКИ в этой области, особенно. в контексте исследования III фазы, показавшего преимущество в отношении ОВ при применении пембролизумаба по сравнению сХимиотерапия спасения как первичная конечная точка у пациентов с платинорезистентным аЯК (уровень доказательности I). Дополнительные факторы, которые могут иметь отношение к принятию решений в клинической практике, могут включать частоту введения, стоимость и экономическую эффективность, предпочтения пациента и страховое покрытие.

Роль авелумаба при НЯК необходимо дополнительно определить на основании соответствующих факторов, описанных ниже. Несмотря на общепризнанное сходство механизма действия ICI, авелумаб обладает уникальной особенностью, заключающейся в том, что он также может вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), в отличие от других ICI, одобренных для применения в aUC.Клиническая значимость этого механизма должна быть четко продемонстрирована в будущих исследованиях. Кроме того, очень важными аспектами являются конкретные условия лечения, выбранная популяция пациентов, а также дизайн исследования. Одним из соображений является использование авелумаба в относительно новой области при аЯК, где в настоящее время не одобрены никакие другие ИКИ. В продолжающемся клиническом исследовании фазы III (NCT02603432; Javelin Bladder 100) сравнивается эффективность (измеряемая по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования) авелумаба в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией с текущим стандартом наилучшей поддерживающей терапии только у пациентов с аЯК, у которых заболевание не прогрессировал после завершения 4–6 циклов химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.Насколько нам известно, в этом пространстве есть только еще одно испытание (фаза II) (NCT02500121). Ожидается, что результаты этих двух клинических испытаний «обслуживания переключателя» будут очень интересными, особенно. в контексте четырех продолжающихся крупных рандомизированных клинических испытаний у пациентов с аЯК, ранее не получавших химиотерапию. Более того, авелумаб успешно комбинировали с другими агентами при других типах опухолей, например, с антиангиогенными агентами при прогрессирующем почечно-клеточном раке, поэтому оценка нескольких комбинаций может иметь потенциальную пользу и заслуживает продолжения при аЯК.И последнее, но не менее важное: открытие и проверка прогностических и прогностических биомаркеров может помочь в стратегиях обогащения для выбора пациентов с более высокими шансами на клиническую пользу. Несколько текущих клинических испытаний в aUC обеспечивают соответствующую платформу для оценки потенциальной клинической полезности биомаркеров, которые могут иметь отношение к активности авелумаба.


Благодарности

Финансирование: Нет.


Происхождение и рецензирование: Эта статья была заказана и проверена редактором раздела Пэн Чжаном (отделение урологии, больница Чжуннань Уханьского университета, Ухань, Китай).

Конфликты интересов: Доктор Гривас консультировал Pfizer, EMD Serono, Astra Zeneca, Merck & Co., Bristol-Myers Squibb, Clovis Oncology, QED Therapeutics, Seattle Genetics, Foundation Medicine, Heron Therapeutics, Driver Inc. в течение года с момента подачи, но не связанного с настоящей редакционной статьей. Другие авторы не имеют конфликта интересов, о котором следует заявить.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Заявление об открытом доступе: Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статьи. со строгим условием, что никакие изменения или правки не вносятся, а оригинальная работа правильно цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). Смотрите: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.


Каталожные номера

  1. Сигел Р.Л., Миллер К.Д., Джемал А. Статистика рака, 2018 г. CA Cancer J Clin 2018;68:7-30. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  2. фон дер Маасе Х., Сенгелов Л., Робертс Дж.Т. и соавт. Результаты долгосрочной выживаемости рандомизированного исследования, сравнивающего гемцитабин плюс цисплатин с метотрексатом, винбластином, доксорубицином плюс цисплатин у пациентов с раком мочевого пузыря. Дж. Клин Онкол 2005; 23:4602-8. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  3. Гальский М.Д., Хан Н.М., Розенберг Дж. и соавт.Согласованное определение пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, которым противопоказана химиотерапия на основе цисплатина. Ланцет Онкол 2011;12:211-4. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  4. Де Сантис М., Белльмунт Дж., Мид Г. и др. Рандомизированное исследование фазы II/III по оценке гемцитабина/карбоплатина и метотрексата/карбоплатина/винбластина у пациентов с запущенным уротелиальным раком, которым противопоказана химиотерапия на основе цисплатина: исследование EORTC 30986. J Clin Oncol 2012;30:191-9. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  5. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al.Атезолизумаб у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, прогрессировавшей после лечения химиотерапией на основе препаратов платины: одногрупповое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет 2016;387:1909-20. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  6. Беллмунт Дж., де Вит Р., Вон Д. Д. и др. Пембролизумаб как терапия второй линии для распространенной уротелиальной карциномы. N Engl J Med 2017; 376: 1015-26. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  7. Шарма П., Ретц М., Зифкер-Радтке А. и др.Ниволумаб при метастатической уротелиальной карциноме после терапии препаратами платины (CheckMate 275): многоцентровое, одногрупповое, фаза 2 исследования. Ланцет Онкол 2017;18:312-22. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  8. Массард С., Гордон М.С., Шарма С. и др. Безопасность и эффективность дурвалумаба (MEDI4736), ингибитора иммунных контрольных точек лиганда-1 против запрограммированной гибели клеток, у пациентов с запущенным уротелиальным раком мочевого пузыря. Дж. Клин Онкол 2016; 34:3119-25. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  9. Apolo AB, Ellerton JA, Infante JR и др.Обновленная информация об эффективности и безопасности авелумаба при метастатической уротелиальной карциноме (mUC): объединенный анализ 2 когорт исследования твердой опухоли Javelin фазы 1b. Дж. Клин Онкол, 2017; 35:4528. [Перекрестная ссылка]
  10. Powles T, Duran I, van der Heijden MS, et al. Атезолизумаб по сравнению с химиотерапией у пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, получающих лечение препаратами платины (IMvigor211): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы. Ланцет 2018;391:748-57. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  11. Балар А.В., Гальский М.Д., Розенберг Ю.Е., и соавт.Атезолизумаб в качестве терапии первой линии у пациентов с местнораспространенной и метастатической уротелиальной карциномой, не подходящих для лечения цисплатином: одногрупповое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет 2017;389:67-76. [Перекрестная ссылка] [PubMed]
  12. Балар А.В., Кастеллано Д., О’Доннелл П.Х. и др. Пембролизумаб первой линии у пациентов с местно-распространенным и нерезектабельным или метастатическим уротелиальным раком, не подходящих для лечения цисплатином (KEYNOTE-052): многоцентровое, одногрупповое, фаза 2 исследования. Ланцет Онкол 2017;18:1483-92.[Перекрестная ссылка] [PubMed]
  13. FDA обновляет информацию о назначении препаратов Китруда и Тецентрик. Доступно в Интернете: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617378.htm (по состоянию на 9 сентября 2018 г.).
  14. Patel MR, Ellerton J, Infante JR, et al. Авелумаб при метастатической уротелиальной карциноме после неудачного лечения платиной (солидная опухоль JAVELIN): объединенные результаты двух расширенных когорт открытого исследования фазы 1. Ланцет Онкол 2018;19:51-64. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Кошкин В.С., Басу А., Гривас П.Роль авелумаба при распространенной уротелиальной карциноме в контексте динамического лечения. Transl Cancer Res 2019; 8 (Приложение 2): S130-S132. doi: 10.21037/tcr.2018.12.04

Кошкин Лея NP-C — Optum

Кошкин Лея NP-C — Optum


Образование:
  • Бакалавриат: Калифорнийский государственный университет, Нормандские острова — Камарильо, Калифорния
  • Аспирантура: Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе – Лос-Анджелес, Калифорния
  • Стажировки:

    Кайзер Перманенте Вудленд-Хиллз, Вирджиния

    Центр амбулаторной помощи Sepulveda, больница VA GRECC

Предыдущее место работы:

Healthcare Partners Medical Group — Northridge, CA
Access Healthcare Associates — Los Angeles, CA
Community Memorial Hospital — Ventura, CA

Языки:

Английский; Иврит; базовое понимание испанского и русского языков

Сертификаты:

AGPCNP — Сертифицировано ANCC, RN, BLS


Бариатрия

Мы гордимся тем, что являемся единственной бариатрической программой в штате Нью-Мексико, предлагающей три метода…

Образовательный сериал о диабете

Наша команда по управлению медицинским обслуживанием готова поддержать вас. Посетите нашу образовательную серию из двух частей, чтобы…

Офтальмология и оптометрия

Отделение офтальмологии и оптометрии Optum предлагает сертифицированные высокоспециализированные физ…

Эта платежная система предназначена только для пациентов Optum New Mexico .
Чтобы помочь нам бороться с несанкционированным использованием, введите буквы и/или цифры, указанные в поле ниже, и нажмите кнопку Да .


(нажмите Обновить , чтобы выбрать другой набор букв)

Код подтверждения:   Обновить

Да Нет Отмена
Введенный код не совпадает, попробуйте еще раз

Евгений Кошкин, к.м.н. | DocSpot

Примечательные процедуры для пациентов Medicare, выполненные доктором медицинских наук Евгением Кошкиным в 2018 году

Щелкните любую процедуру ниже, чтобы просмотреть дополнительные сведения об объеме и ценах для пациентов Medicare.

В 2018 году Евгений Кошкин, доктор медицинских наук, выполнил больше процедур по установке имплантатов для доставки лекарств пациентам Medicare, чем 95% поставщиков смежных специальностей в штате Нью-Мексико.

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2012 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицины, лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, Нью-Мексико в 2012 году, были блокада нервов, обезболивание, операции на позвоночнике и инъекции.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 306
инъекции 20
блокада нерва 20
обезболивание 20
операции на позвоночнике 20
Данные пациентов Medicare за 2012 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 82
Латиноамериканец 58
Коренной американец / коренной житель Аляски 0
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 86
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 37
Состояние пациентов программы Medicare, пролеченных доктором медицинских наук Евгением Кошкиным в 2012 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2012 году, были гипертония, депрессия, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 53
Высокий уровень холестерина 35
Ход 0
Ишемическая болезнь сердца 24
Депрессия 48
Хроническая болезнь почек 14
Астма 9
Остеопороз 10
Сердечная недостаточность 16
Хроническая обструктивная болезнь легких 15
Диабет 30
Мерцательная аритмия 8
Рак 0
Деменция 8

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2013 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, Нью-Мексико в 2013 году, были операции по имплантации.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 205
имплантация 15
Данные пациентов Medicare за 2013 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 87
Латиноамериканец 52
Коренной американец / коренной житель Аляски 0
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 88
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 33
Состояние пациентов программы Medicare, пролеченных доктором медицины Евгением Кошкиным в 2013 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2013 году, были гипертония, депрессия, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 58
Высокий уровень холестерина 35
Ход 0
Ишемическая болезнь сердца 25
Депрессия 48
Хроническая болезнь почек 15
Астма 0
Остеопороз 0
Сердечная недостаточность 15
Хроническая обструктивная болезнь легких 14
Диабет 31
Мерцательная аритмия 0
Рак 0
Деменция 0

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2014 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, штат Нью-Мексико, в 2014 году, были блокада нервов, обезболивание, операции на позвоночнике и инъекции.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 186
имплантация 11
инъекции 19
блокада нерва 19
обезболивание 19
операции на позвоночнике 19
Данные о пациентах Medicare за 2014 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 94
Латиноамериканец 69
Коренной американец / коренной житель Аляски 0
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 93
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 48
Состояние пациентов программы Medicare, пролеченных доктором медицинских наук Евгением Кошкиным в 2014 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2014 году, были гипертония, депрессия, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 55
Высокий уровень холестерина 32
Ход 6
Ишемическая болезнь сердца 23
Депрессия 52
Хроническая болезнь почек 16
Астма 7
Остеопороз 10
Сердечная недостаточность 17
Хроническая обструктивная болезнь легких 17
Диабет 24
Мерцательная аритмия 0
Рак 7
Деменция 6

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2015 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицины, лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, штат Нью-Мексико, в 2015 году, были обезболивание, инъекции, блокада нервов и операции на позвоночнике.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 214
имплантация 13
инъекции 53
блокада нерва 38
обезболивание 53
операции на позвоночнике 38
Данные о пациентах Medicare за 2015 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Пол
Женский 298
Мужской 178
Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 270
Латиноамериканец 158
Коренной американец / коренной житель Аляски 26
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 272
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 118
Состояние пациентов программы Medicare, пролеченных доктором медицины Евгением Кошкиным в 2015 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2015 году, были депрессия, гипертония, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 51
Высокий уровень холестерина 35
Ход 5
Ишемическая болезнь сердца 24
Депрессия 58
Хроническая болезнь почек 20
Астма 16
Остеопороз 9
Сердечная недостаточность 11
Хроническая обструктивная болезнь легких 13
Диабет 33
Мерцательная аритмия 0
Рак 5
Деменция 9

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2016 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицины, лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, штат Нью-Мексико, в 2016 году, были блокада нерва, обезболивание, операции на позвоночнике и инъекции.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 131
инъекции 29
блокада нерва 29
обезболивание 29
операции на позвоночнике 29
Данные пациентов Medicare за 2016 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Пол
Женский 124
Мужской 102
Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 135
Латиноамериканец 63
Коренной американец / коренной житель Аляски 12
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 121
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 64
Состояние пациентов программы Medicare, пролеченных доктором медицины Евгением Кошкиным в 2016 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2016 году, были гипертония, депрессия, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 57
Высокий уровень холестерина 35
Ход 0
Ишемическая болезнь сердца 25
Депрессия 50
Хроническая болезнь почек 27
Астма 22
Остеопороз 8
Сердечная недостаточность 14
Хроническая обструктивная болезнь легких 10
Диабет 31
Мерцательная аритмия 0
Рак 7
Деменция 9

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2017 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицины, лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, штат Нью-Мексико, в 2017 году, были блокада нерва, обезболивание, операции на позвоночнике и инъекции.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 108
инъекции 20
блокада нерва 20
обезболивание 20
операции на позвоночнике 20
Данные о пациентах Medicare за 2017 г.

Информация о пациентах Medicare, проходящих лечение у доктора медицины Евгения Кошкина.

Пол
Женский 122
Мужской 89
Этническая принадлежность
Черный/афроамериканец 0
Азиатско-тихоокеанские острова 0
Белый неиспаноязычный 125
Латиноамериканец 61
Коренной американец / коренной житель Аляски 14
Прочее 0
Возраст
Дети/взрослые 86
85 лет и старше 0
от 75 до 84 0
от 65 до 74 71
Состояние пациентов Medicare, пролеченных доктором медицины Евгением Кошкиным в 2017 г.

Наиболее распространенными заболеваниями пациентов Medicare, которых Евгений Кошкин, доктор медицинских наук лечил в 2017 году, были гипертония, депрессия, высокий уровень холестерина и диабет.

Гипертония 61
Высокий уровень холестерина 45
Ход 6
Ишемическая болезнь сердца 28
Депрессия 46
Хроническая болезнь почек 32
Астма 15
Остеопороз 14
Сердечная недостаточность 13
Хроническая обструктивная болезнь легких 20
Диабет 30
Мерцательная аритмия 0
Рак 10
Деменция 12

Процедура Medicare и информация для пациентов

Процедура Medicare, 2018 г. Том

Основными процедурами, которые Евгений Кошкин, доктор медицины, лечил в качестве анестезиолога в Альбукерке, штат Нью-Мексико, в 2018 году, были блокада нерва, обезболивание, операции на позвоночнике и инъекции.

Объем процедур, выполненных доктором медицины Евгением Кошкиным для пациентов Medicare.

посещение врача 62
имплантация 11
инъекции 18
блокада нерва 18
обезболивание 18
операции на позвоночнике 18

Образование и обучение

Евгений Кошкин, доктор медицинских наук, окончил медицинский факультет Калифорнийского университета в Ирвине в 2002 году.Он прошел резидентуру в Медицинской школе Университета анестезиологии Нью-Мексико в Альбукерке, штат Нью-Мексико. Он сертифицирован Американским советом анестезиологов и имеет медицинскую лицензию штата Нью-Мексико.

Медицинская школа: Калифорнийский университет, Ирвин, Медицинский факультет

Резидентура: Медицинский факультет Университета анестезиологии Нью-Мексико, Альбукерке, Нью-Мексико Завершено

Сертификация Совета

: Американский совет анестезиологов

Штат медицинской лицензии: Нью-Мексико

Филиалы и больницы

Евгений Кошкин, к.м.н. связан с этими больницами и организациями:

Центр медицинских наук UNM

Рейтинги и обзоры

Евгений Кошкин, к.м.н. , оставьте отзыв о Евгений Кошкин, к.м.н. первым здесь: Оставить отзыв

0

Общий рейтинг

(Нет оценок)

Общие платежи

В этих таблицах описываются общие платежи, полученные Евгением Кошкиным, доктором медицины.Врачи могут получать выплаты по ряду причин, включая компенсацию за питание, компенсацию проезда и консультации.

Платежи компании
Медтроник США, Инк. 2600 долларов США АДАПТИВЕСТИМ
$1,143
Нейростимуляция спинного мозга — Neuro
$635
Системы для инфузии лекарственных средств — Neuro
$293
ВОССТАНОВИТЬ
$228
АКТИВОС
$193
Другое
$108
Allergan Inc. $834 БОТОКС
$729

$104
Сент-Джуд Медикал, Инк. $598 Prodigy и Prodigy MRI
$447
Нейрохроническая боль
$151
Лаборатории Эбботт $374 ИПГ SCS
$333
ИПГ DRG
$41
Бостонская научная корпорация $348 ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ
$323
СИСТЕМА SPECTRA
$12
ПРОДУКТ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
$12
Прочее $583 Система стимуляции спинного мозга Senza
$195
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ RADIOFREQ PRODUCTS
$109
ГАБЛОФЕН
$105
ИНТЕРВЕНЦИОННЫЙ ПОЗВОНОЧНИК
95 $
Нейростимуляция спинного мозга — Neuro
$36
Другое
$41
Виды платежей
Еда и напитки 3894 доллара США
Проезд и проживание 1074 доллара США
Образование $369

Биография

Др.Евгений Кошкин — специалист по анестезиологии и медицине боли. Его клинические интересы включают управление болью. Доктор Кошкин входит в сеть страхования Medicare. Он получил медицинскую подготовку в Медицинской школе Калифорнийского университета в Ирвине и прошел резидентуру в Центре медицинских наук Университета Нью-Мексико. Доктор Кошкин связан с Центром медицинских наук ЕНД.

Химиотерапия с последующим переключением на поддерживающую терапию имеет благоприятные возможности при раке мочевого пузыря

Кошкин, доктор медицинских наук, обсудил техническое обслуживание переключателей у пациентов с раком мочевого пузыря.

Во время круглого стола по целевым онкологическим заболеваниям Вадим С. Кошкин, доктор медицинских наук, онколог мочеполовой системы, доцент Калифорнийского университета здравоохранения Сан-Франциско в Сан-Франциско, Калифорния, обсудил техническое обслуживание переключателей для пациентов с раком мочевого пузыря.

ШРИНИВАС : Мне все это кажется очень важным. Платиновая химиотерапия важна; можно ли получить цисплатин или нет? Я думаю, что в месте метастазирования важны лимфатические узлы или висцеральные, но я не знаю, что делать для передовой терапии, делаете ли вы большой выбор между метастазами в печень, метастазами в кости и метастазами в легкие.

SUPERFIN : Я думаю, что функция почек, сопутствующие заболевания, что-то вроде PD-L1 и общее состояние [все] будут важны для выбора лечения.

КОШКИН: Да, абсолютно. Почечная функция и состояние работоспособности, вероятно, являются одними из основных факторов, которые определяют право на терапию на основе цисплатина, например, но терапия на основе платины в целом [это] определенно одна из первых вещей, на которые я обращаю внимание. Как насчет статуса PD-L1? В каком контексте [вы считаете это] конкретно?

AMBIKA : Да, для пациентов, которым цисплатин не подходит, это имеет значение.Согласно новой директиве FDA, вы должны проверять наличие PD-L1 и не проводить иммунотерапию, если они отрицательные.

КОШКИН : Да, но это действительно имело бы значение только в том случае, если бы пациент не имел права на цисплатин. Для пациента, которому показан цисплатин, на самом деле не имеет значения, каков его статус PD-L1. Если бы пациент имел право на цисплатин, вы, вероятно, начали бы с химиотерапии на основе платины или цисплатина.

КОШКИН : Тогда, если вы продолжите лечение, сколько циклов вы планируете использовать?

РАДЖАБИ : Я бы [использовал] до 6 циклов, в зависимости от переносимости пациента.

КОШКИН : Вы бы просто сделали 6 циклов подряд или сканировали бы где-то посередине?

РАДЖАБИ : Определенно, после 2 или 3 циклов я проведу повторное определение, если пациент ответит. Я езжу максимум 6 циклов.

КОШКИН: В общем, я бы тоже так сделал. Большинство ваших пациентов, с которыми вы бы использовали этот подход, проходят через 6 циклов, или вам обычно приходится останавливаться раньше? Вы пытаетесь тужиться 6 циклов несмотря ни на что?

ШАХИДИ : По моему опыту, в основном люди получают 4 цикла.

VERMA : Мы стремимся к 6 циклам, но в игру вступает множество факторов. Иногда клиренс креатинина ухудшается, или некоторые нежелательные явления [НЯ] [становятся проблемой]. Таким образом, в зависимости от переносимости пациентов, нам, возможно, придется прекратить прием раньше или перейти на карбоплатин, если почечная функция не в порядке. Повторное сканирование я пытаюсь сделать после 3 циклов.

КОШКИН: Да, я в целом согласен с таким подходом. Что, если у вас есть пациент, который подходит для цисплатина, начинает химиотерапию на основе цисплатина, вы проводите сканирование после 2 циклов, и они реагируют, затем они делают это в течение 4 циклов и у них возникают проблемы? Скажем, с четвертым циклом у них много НЯ.Вы пытаетесь протолкнуть до 6 циклов? Рассматриваете ли вы в этот момент возможность перехода на карбоплатин или тогда вы рассмотрите возможность замены?

ВЕРМА: Я думаю, что есть разница между неприемлемым цисплатином и непригодным для платины. Во-первых, мы должны [определить], является ли пациент непригодным для лечения цисплатином или платиной. У пациентов, которым цисплатин не подходит, и я могу заменить его карбоплатином, я бы пошел на это. Но если пациент становится непригодным для платины, то есть [они] не могут получить даже карбоплатин, таких пациентов я перехожу на поддерживающую терапию.

КОШКИН : Похоже, ваш подход будет заключаться в том, чтобы попытаться пройти 6 циклов терапии платиной, даже если это означает переход с цисплатина на карбоплатин, если они могут переносить карбоплатин.

VERMA : Да, но если пациент становится непригодным для платины, я не буду проталкиваться.

КОШКИН : Думаю, в этом есть смысл.

SUPERFIN : Если они получают наибольшую пользу за 2 цикла, а затем за 3 и 4 это плато, вы можете чувствовать себя лучше, остановив платину и переключившись.Для пациентов с PD-L1-положительным заболеванием вы также лучше относитесь к поддерживающей терапии.

КОШКИН : Так что, возможно, [вы] также смотрите, как выглядят снимки после 4 циклов, или где вы принимаете решение о переходе на платину или переходе на поддерживающую иммунотерапию.

КОШКИН : Вроде вообще меньше 20%. Для большинства людей, я думаю, это где-то между 10% и 20%. Все чаще это пациенты, которые, вероятно, старше, [более слабы], пациенты с местнораспространенным нерезектабельным заболеванием, кто-то, кто, возможно, если бы они были лучше приспособлены, рассмотрели бы радикальную цистэктомию.Во многих случаях, если они полностью не соответствуют требованиям платины, вам остается только ингибитор контрольной точки.

КОШКИН: Я так описываю этих больных. Каков опыт других, особенно с этой популяцией пациентов?

ШРИНИВАС: Я думаю, что слабость играет большую роль в этом. В отличие от рака предстательной железы, пациенты с раком мочевого пузыря поступают с таким запущенным заболеванием, что возраст [коррелирует] с множеством сопутствующих заболеваний. Итак, я думаю, что слабость является важным фактором, который делает их полностью непригодными для платиновой химиотерапии.

VERMA : У группы наших пациентов действительно прогрессирующее заболевание почек с плохим клиренсом креатинина. Это большая часть моих пациентов, которые не имеют платинового статуса.

КОШКИН : Если их предполагаемая скорость клубочковой фильтрации ниже 30 или в основном диализ, это IV стадия хронической болезни почек. Тогда да, вы бы им даже карбоплатин не дали.

AMBIKA : Одно из предостережений: при наличии обструктивной уропатии устранить ее.Это само по себе не делает кого-то непригодным для приема цисплатина, если вы можете стентировать его и восстановить почки. Это один из критериев.

КОШКИН : Да, абсолютно. Во многих случаях установка стента или нефростомической трубки, если опухоль является причиной почечной дисфункции, приводит к дисквалификации платины.

VERMA : Это [является] подгруппой населения, но есть немало пожилых [пациентов], у которых исходно гипертоническая или диабетическая нефропатия, несмотря на опухоль.Так что это также составляет большую часть моей популяции пациентов.

SUPERFIN : Иногда пациенты просто не хотят химиотерапии, абсолютно не хотят.

КОШКИН : Это еще один важный момент: некоторые пациенты приходят с твердым убеждением, что химиотерапия — это не то, что им нужно, или приходят с просьбой об иммунотерапии. Большую роль в этом играет и предпочтение пациента.

VICUNA : Я думаю, что существует большая разница между токсичностью цисплатина и карбоплатина, и я редко даю цисплатин на передовой из-за его токсичности.Я думаю, что карбоплатин/гемцитабин довольно хорошо переносится, поэтому, если пациент действительно не хочет химиотерапии как таковой, я склонен довольно часто использовать карбоплатин/гемцитабин.

КОШКИН: Но для пациентов, которым показан цисплатин, вы бы использовали цисплатин?

VICUNA : [Существуют] риски, связанные с цисплатином, помимо проблем с почками. Большинство из этих пациентов пожилые и лишены других сопутствующих заболеваний, поэтому я все еще не думаю, что они хорошо справятся с цисплатином.

КОШКИН : Это очень верное замечание; это пациенты с метастазами, большинство из которых мы не вылечим. Хотя у меньшинства может быть долгосрочная выживаемость с цисплатином. Но да, вы должны принять во внимание, что эта химиотерапия сделает с ними.

YEH : Я думаю, что в этот момент я бы поместил [такого пациента] на техническое обслуживание коммутатора.

КОШКИН: Похоже, что большинство людей с вами согласны. По крайней мере, 1 человек рассмотрит клиническое испытание.А затем, ранее, один из вас мог подумать о переходе на карбоплатин. Так что, возможно, это относится к категории «другое».

КОШКИН: Похоже, что большинство людей выбрали поддерживающую терапию. Человек, проголосовавший за участие в клинических испытаниях: Можете ли вы прокомментировать, что бы вы здесь подумали?

SRINIVAS : Я не выбирал клинические испытания, но я борюсь с пациентами. Если бы у пациента было стабильное заболевание, что, я думаю, нам необходимо для следующего шага, но если бы у пациента был полный ответ [CR], я не уверен, стал бы я просто переходить к обслуживанию коммутатора.Для стабильного заболевания или частичного ответа [PR] мы боролись с тем, что является лучшим вариантом, и поддерживающая терапия кажется отличным вариантом.

КОШКИН: Вы не думаете, что они могут переносить больше химиотерапии на основе платины, у них было много НЯ, поэтому более хорошо переносимый режим, такой как иммунотерапия [является вариантом]. Если бы мы изменили здесь вопрос и сказали, что у пациента была CR или очень глубокая PR, изменило бы это чей-либо подход? Не могли бы вы сделать то же, что и мы, до того, как будут оглашены результаты испытаний обслуживания переключателей, и просто понаблюдать за пациентом?

AMBIKA : Другой вопрос, имеет ли значение PD-L1 в этой обстановке для принятия решения? Если они PD-L1 отрицательные, вы не делаете этого, если у них уже есть CR?

КОШКИН : В начале, если вы знаете их статус PD-L1, хотя мы не всегда знаем пациентов, которым показан цисплатин, то повлияет ли это на ваше решение здесь, переходить на поддерживающую терапию авелумабом или нет? Неплохо подмечено.

ШАХИДИ : Я думаю, что лечение в любом случае паллиативное, будь то PR или [CR]. Даже если рентгенологически это CR, есть остаточная болезнь, поэтому, если она есть, пока нет прогрессирования после химиотерапии на основе цисплатина, я бы поместил [таких пациентов, как этот] на поддерживающую терапию авелумабом, будь то CR, PR или стабильный болезнь.

KRIJANOVSKI : Я думаю, что у пациентов могут быть противопоказания к иммунотерапии, так что это пациенты, которые могут не пройти техническое обслуживание.Они могли решить не привязываться к инфузионному центру или им не нравились нежелательные явления иммунотерапии.

КОШКИН : Справедливо. Некоторые пациенты со значительным аутоиммунным заболеванием могут иметь серьезные противопоказания. Для пациентов, которым, скажем, пересадили органы, вы, вероятно, не стали бы использовать иммунотерапию.

KESHAVA-PRASAD : Я думаю, мы должны также иметь в виду, что цисплатин подходит по сравнению с цисплатином не подходит, выживаемость [кривые]….Я думаю, что, поскольку у нас есть инструмент для улучшения этого, нам необходимо рассмотреть вопрос о поддерживающей терапии у всех пациентов, у которых нет определенных противопоказаний к иммунотерапии.

КОШКИН : Да, абсолютно. Пациенты, которые будут реагировать на терапию на основе платины, мы не знаем, кто будет этими долгосрочными ответчиками. У нас есть ощущение, что некоторые пациенты с более низким бременем болезни [будут долгосрочными ответчиками], вероятно, в основном пациенты с поражением лимфатических узлов, а не с метастазами в печени, например.Но, в конце концов, мы не знаем. Стремление к более глубокому ответу с последующей терапией, с переключением обслуживания, я думаю, очень разумно.

КОШКИН: Существуют ли определенные характеристики, например наличие CR, которые снижают вероятность того, что вы будете лечиться авелумабом? Или, если пациент перенес более или менее химиотерапию, повысит ли это вероятность того, что вы смените поддерживающую терапию?

S HAHIDI : Я думаю, что в конце четвертого цикла гемцитабина/цисплатина, если пациент достаточно мотивирован для проведения поддерживающей иммунотерапии, я бы рекомендовал поддерживающую иммунотерапию.Если у них был очень хороший ответ и они хотят сделать перерыв в лечении, то я буду их наблюдать.

КОШКИН : Я в целом согласен с таким подходом.

AMBIKA : Были ли какие-либо данные молекулярной классификации для этого? Просто любопытно, как другие подмножества населения, которые выиграют.

КОШКИН : Насколько мне известно, молекулярная классификация не упоминалась ни в статье New England Journal of Medicine, ни в последующих презентациях.Интересно, планируют ли они представить это позже, потому что это было очень богатое биомаркерами исследование, в котором было много важных коррелятов. Я думаю, что это, безусловно, очень важный вопрос, выиграют ли, например, опухоли базального или люминального типа в большей или меньшей степени от этого подхода. Но на данный момент, я не думаю, что мы это знаем.

VICUNA : Мне кажется, что данные показывают, что циклы 4 и 6 выглядят достаточно похоже, поэтому я, вероятно, начну переходить на техническое обслуживание после 4 циклов.2 Последние несколько пациентов, которые у меня были, я ждал до 6, и, похоже, мне не нужно этого делать. Интересно, однако, что я увидел, что график с 5 циклами перекрывает кривые [выживаемости] — это потому, что в этом анализе подмножества с 5 циклами было только небольшое количество пациентов?

КОШКИН : Я думаю, что это были цифры. Они были намного меньше, тогда как у большинства пациентов было только 4 или 6 циклов. Я думаю, что это было в [50-х годах], количество пациентов, у которых было всего 5 циклов. Это был более слабый сигнал, в основном из-за меньшего размера выборки.Я не думаю, что есть что-то другое в 5 циклах по сравнению с 4 или 6, если они приносят пользу после 4 и 6 циклов.

КРИЯНОВСК I: Я всегда предлагаю иммунотерапию, и у некоторых пациентов поддерживающая терапия продолжалась через 2 года после первоначальной химиотерапии. Некоторые из них прекращены и остаются без рака в течение 2 или 3 лет. Иногда наблюдаются интересные и длительные ответы на иммунотерапию. Думаю, стоит попробовать сделать в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии.

КОШКИН : Отличный момент.Поддерживающая смена иммунотерапии не только иногда приводит к более глубоким ответам, как мы видели в исследовании JAVELIN Bladder 100, у некоторых пациентов был ответ на иммунотерапию после того, как у них уже был предшествующий ответ или стабильное заболевание на химиотерапию. Но также, когда пациенты действительно реагируют на иммунотерапию, это, как правило, стойкий ответ, гораздо более стойкий, чем то, что мы обычно наблюдаем. Это один из мотивирующих факторов для лечения пациентов ингибитором контрольной точки.

КОШКИН: Что касается обсуждения плюсов и минусов поддерживающей терапии авелумабом, я думаю, что один из вопросов, который возникает у меня, это когда именно вы ее прекращаете? Если у вас есть пациент с CR или очень глубоким частичным ответом, вы начинаете ему поддерживающую терапию авелумабом, и теперь у него CR.Через год они свободны от болезней. Пациент начинает спрашивать вас, как долго он должен приходить каждые 2 недели, потому что это лекарство вам нужно давать каждые 2 недели, чтобы отложить его. Остановитесь ли вы в конце концов, будете ли вы поддерживать пациента на неопределенное время? Суд на самом деле не говорит нам, что делать в этой ситуации.

РАДЖАБИ : Я продолжаю до тех пор, пока болезнь не прогрессирует или не произойдет серьезная токсичность. [Иначе] Даю на 2 года, как минимум.

КОШКИН : Я думаю, что это справедливо, потому что часто трудно остановить терапию, которая работает.

ССЫЛКИ

1. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Поддерживающая терапия авелумабом при запущенной или метастатической уротелиальной карциноме. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-1230. doi:10.1056/NEJMoa2002788

2. Loriot Y, Powles T, Dur n MAC, et al. Поддерживающая терапия первой линии (1 л) авелумаба (Ave) плюс наилучшая поддерживающая терапия (BSC) по сравнению с монотерапией BSC при распространенной уротелиальной карциноме (UC): анализ подгрупп JAVELIN Bladder 100 на основе продолжительности и циклов химиотерапии 1 л

в реальных условиях клинико-геномная база данных для обращения к знаниям g» Вадима С.Кошкин, Вайбхав Г. Патель и др.

Рекомендуемая ссылка

Кошкин В.С., Патель В.Г., Али А., Билен М.А., Равиндранатан Д., Парк Дж.Дж., Келлези О., Чеслик М., Шая Дж., Кабал А., Браун Л., Лабриола М., Грэм Л.С., Причард С., Трипати А., Нусрат С., Барата P, Jang A, Chen SR, Garje R, Acharya L, Hwang C, Pilling A, Oh W, Jun T, Natesan D, Nguyen C, Kilari D, Pierro M, Thapa B, Cackowski F, Mack A, Heath E, Маршалл К.Х., Тагава С.Т., Халаби С., Швейцер М.Т., Армстронг А., Дорфф Т., Альва А. и Маккей Р.PROMISE: реальная клинико-геномная база данных для заполнения пробелов в знаниях о раке предстательной железы. Рак простаты Prostatic Dis 2021.

Аннотация

ЦЕЛЬ: Рак предстательной железы представляет собой гетерогенное заболевание с различными клиническими исходами. Несмотря на многочисленные недавние одобрения новых методов лечения, резистентный к кастрации рак предстательной железы остается смертельным. Срочно необходима «реальная» клинико-геномная база данных, чтобы улучшить нашу характеристику распространенного рака простаты и в дальнейшем обеспечить точную онкологию.

МЕТОДЫ: Межучрежденческая совместная организация по прецизионной медицине рака простаты (PROMISE) представляет собой консорциум, целью которого является создание хранилища деидентифицированных клинических и геномных данных о пациентах, связанных с результатами лечения пациентов. Структура консорциума включает (1) комитет по биоинформатике для стандартизации геномных данных и обеспечения контроля качества, (2) комитет по биостатистике для независимого проведения статистического анализа, (3) исполнительный комитет для рассмотрения и отбора предложений по соответствующим вопросам для решения консорциума. , (4) комитет по разнообразию/включению для решения важных клинических вопросов, касающихся расового неравенства, и (5) комитет по защите интересов пациентов для понимания взглядов пациентов на улучшение качества ухода за пациентами.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Консорциум PROMISE был сформирован 16 академическими учреждениями в начале 2020 года, и была создана безопасная база данных RedCap. Первая карта пациента была введена в базу данных в апреле 2020 г., а по состоянию на начало 2021 г. было введено более 1000 записей. Ввод данных идет в соответствии с планом, и к концу 2021 г. планируется иметь более 2500 записей о пациентах.

ВЫВОДЫ: Консорциум PROMISE обеспечивает мощную клинико-геномную платформу для опроса и устранения пробелов в данных, которые возникли в связи с расширением геномного тестирования в клиническом лечении рака предстательной железы.Набор данных включает данные о популяциях пациентов, которые часто недопредставлены в клинических испытаниях, генерирует новые гипотезы для направления дальнейших исследований и решает важные клинические вопросы, которые иначе трудно исследовать в проспективных исследованиях.

MS Факультет — Сергей Кошкин

Публикация

(совместно с В. Йовановичем) Метод Ритца с множителями Лагранжа. Международный журнал численного анализа и моделирования (2014 г.).

Положительные полугруппы и абстрактные уравнения Ляпунова. Положительность (2014), DOI 10.1007/s11117-014-0279-3

(совместно с В. Йовановичем) Суммы Даламбера для вибрирующего стержня с вязкими концами. Журнал инженерной математики, 85 (2014), 99-114

(совместно с В. Гринкивом) Волны вторжения в присутствии мутуалиста. Математические методы в прикладных науках (2013) DOI: 10.1002/mma.2964

Краткое доказательство теоремы Арендт-Чернова-Като. Archiv​ der Mathematik, 101 (2013), 143–147

(совместно с Ю.Cui) Генерация ряда ARMA Count из процессов обновления. Дискуссии Математика — Вероятность и статистика, 32 (2012), 5-16

(совместно с В. Йовановичем) Синхронизация часов Гюйгенса и метод Пуанкаре. Journal of Sound and Vibration, 331 (2012), 2887-2900

(совместно с В. Йовановичем) Явное решение для вибрирующего стержня с вязкими границами и внутренним демпфером. Журнал инженерной математики, 76 (2012), №1, 101-121

Калибровочная теория функционалов Фаддеева-Скырме.Communications in Contemporary Mathematics 12 (2010), №5, 871-908

Гомотопическая классификация отображений в однородные пространства. Журнал гомотопии и родственных структур 4 (2009), вып. 1, 331-346   

Академический интерес

Я преподаю курсы математики в университете более 15 лет, включая курсы обслуживания, курсы для выпускников, компьютерные занятия и большие классы для первокурсников, а также являюсь наставником исследовательского опыта для студентов бакалавриата (REU).Каждая группа и каждый ученик — это вызов, и я всегда стараюсь найти способы обучения, которые лучше всего подходят для них и для предмета. Большую часть этого времени я преподавал в США, сначала в качестве преподавателя в Канзасском государственном университете, затем в качестве доцента Боаса в Северо-Западном университете и в настоящее время в качестве доцента в UHD.
Приехав в Хьюстон, я организовал несколько новых совместных исследований, в том числе с преподавателями CMS. Сотрудничество в области аналитической механики, прикладной статистики и математической биологии привело к публикации и представлению статей в рецензируемые журналы в 2010–2012 годах.Они охватывают такие темы, как применение уравнений положительной эволюции в математической биологии и синхронизация нелинейных осцилляторов, применимых к различным областям, где наблюдается коллективное поведение.

Я также опубликовал статью о применении геометрии к физике и представил статью об устойчивости операторных уравнений, возникающих в задачах оптимального управления. В настоящее время я работаю над разработкой новых методов аппроксимации для нетрадиционных задач математической физики и продолжаю работу над операторными уравнениями.Некоторые из моих последних работ относятся к математической биологии. В настоящее время я работаю с Майком Тобином из отдела естественных наук над созданием модели водного транспорта в деревьях. Помимо чисто научного интереса, мы планируем использовать эту модель в качестве основы для выпускных и РЭУ проектов для студентов. Еще один новый проект относится к теории спектральных графов, это исследование асимптотических спектральных инвариантов ленточных, блочно-циркулянтных и блочно-теплицевых графов. Эти графы появляются в органической химии и требуют сочетания линейной алгебры и теории вероятностей для их изучения, помимо самой теории графов.

Награды

200 2 Hostinsky Выдающийся аспирант, ассистент преподавателя в академических кругах

Крупные гранты:

  • 2015 NSF Улучшающий студенческий образовательный грант STEM (IUSE) (co-PI, находится на рассмотрении)
  • 2 2 PI, финансируется)
  • 2014 NSF Research Experience for Undergraduates (REU) (co-PI, находится на рассмотрении)
  • 2013 Грант на организованные исследования UHD (PI, финансируется)

Транскриптомный и белковый анализ мелкоклеточного рака мочевого пузыря (SCBC) идентифицирует прогностические биомаркеры и DLL3 как соответствующие терапевтические мишени

Abstract

Цель: Транскриптомное профилирование может пролить свет на биологию мелкоклеточного рака мочевого пузыря (SCBC), номинировать биомаркеры и новые терапевтические мишени.

Экспериментальный план: Шестьдесят три пациента с плоскоклеточным раком молочной железы имели гистологию мелких клеток, подтвержденную и количественно оцененную патологом мочеполовой системы. Профилирование экспрессии генов было выполнено для 39 образцов первичной опухоли, 1 метастатического образца и 6 смежных нормальных образцов уротелия (всего 46) из той же когорты. Уровни белков дифференциально экспрессируемых терапевтических мишеней, DLL3 и PDL1, а также CD56 и ASCL1, были подтверждены IHC. Модель SCBC PDX использовали для оценки in vivo эффективности конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), нацеленного на DLL3.

Результаты: Неконтролируемая иерархическая кластеризация 46 образцов дала 4 кластера, которые коррелировали с клиническими фенотипами. Пациенты, опухоли которых имели наиболее «нормальный» паттерн экспрессии генов, имели более длительную общую выживаемость (ОВ) по сравнению с другими 3 кластерами, в то время как пациенты с наиболее «метастатическим» паттерном имели самую короткую ОВ ( P = 0,047). . Экспрессия DLL3, PDL1, ASCL1 и CD56 была подтверждена ИГХ в 68%, 30%, 52% и 81% образцов тканей соответственно.В многомерном анализе экспрессия белка DLL3 на >10% и экспрессия CD56 на >30% опухолевых клеток были прогностическим фактором более короткой общей выживаемости ( P = 0,03 каждый). ADC, нацеленный на DLL3, показал устойчивую противоопухолевую эффективность в модели SCBC PDX.

Выводы: Паттерны экспрессии генов при плоскоклеточном раке молочной железы связаны с различными клиническими фенотипами, варьирующими от более индолентного до агрессивного заболевания. Сверхэкспрессия мРНК и белка DLL3 характерна для ПКРМЖ и коррелирует с более короткой общей выживаемостью.ADC, нацеленный на DLL3, продемонстрировал эффективность in vivo , превосходящую химиотерапию в модели PDX SCBC.

Актуальность для перевода

Биология плоскоклеточного рака четко не определена, а эффективные варианты лечения ограничены. В этом исследовании кластеризация экспрессии генов разделила опухоли SCBC на группы, связанные с более агрессивным или более индолентным заболеванием. Мы определили повышенную экспрессию гена DLL3 (Delta Like Canonical Notch Ligand 3) в SCBC и подтвердили повышенную экспрессию белка DLL3 с помощью IHC в образцах опухоли.Повышенная экспрессия белка DLL3 была связана с более короткой общей выживаемостью при плоскоклеточном раке молочной железы. DLL3 оценивали отдельно как потенциальную терапевтическую мишень с доклиническими данными, демонстрирующими эффективность конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), нацеленного на DLL3, в модели SCBC PDX. Данные подтверждают потенциальную полезность транскриптомного анализа для выявления клинически отличных молекулярных таксономий при SCBC и выдвигают DLL3 в качестве потенциальной терапевтической мишени. Возможность разделения пациентов с SCBC на отдельные прогностические группы может дать информацию о лечении и дизайне клинических испытаний при SCBC.

Введение

Мелкоклеточный рак мочевого пузыря (SCBC) составляет примерно от 2% до 5% всех опухолей мочевого пузыря (1), и последние данные свидетельствуют о том, что «нейрональный» подтип может быть более распространенным (2, 3). SCBC связан с агрессивным заболеванием, характеризующимся ранним прогрессированием и метастазами. Биология SCBC плохо изучена, но его клиническое поведение имеет сходство с мелкоклеточными и нейроэндокринными опухолями других первичных локализаций, такими как мелкоклеточный рак легкого (SCLC; ссылки 4, 5). Подсчитано, что от 38% до 70% SCBC демонстрируют сосуществующую немелкоклеточную карциному, чаще всего инвазивную и/или in situ уротелиальную карциному (6, 7).Стандарта лечения, основанного на рандомизированных клинических исследованиях, не существует для распространенного SCBC, и лечение было экстраполировано для SCLC и уротелиальной карциномы мочевого пузыря (8–11). В нескольких ретроспективных сериях (7, 12–15, 17) и небольших проспективных исследованиях (11, 16) оценивались схемы и эффективность лечения ПКРМЖ. В целом, ранние рецидивы часто сопровождаются неблагоприятными общими исходами (1, 7, 18, 19). При плоскоклеточном раке необходимы более эффективные методы лечения и более точные прогностические биомаркеры.

SCBC недопредставлен в TCGA, что привело к отдельным исследованиям, изучающим его уникальный геномный ландшафт (20, 21).Новые опухолевые биомаркеры и терапевтические мишени появляются путем экстраполяции других нейроэндокринных злокачественных новообразований. Одним из примеров является дельта-подобный белок 3 (DLL3), лиганд пути Notch, сверхэкспрессируемый на поверхности клеток SCLC и других нейроэндокринных злокачественных опухолей (22, 23). Это открытие привело к разработке конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на DLL3 (ADC; ссылка 24), ровальпитузумаба тезирина (Rova-T), состоящего из моноклонального антитела, нацеленного на DLL3, конъюгированного с димерным токсином пирролобензодиазепина (PBD), повреждающим ДНК. (Abbvie Stemcentrx, Inc.) с продемонстрированной эффективностью в доклинических (23) и клинических испытаниях на ранней стадии (25). Лиганд программируемой смерти 1 (PDL1), экспрессируемый на иммунных и/или опухолевых клетках, является мишенью для ингибиторов контрольных точек, одобренных FDA при уротелиальной карциноме.

Ранее опубликованные данные о SCLC, включающие как профилирование экспрессии генов (26–28), так и клиническую оценку агента, нацеленного на DLL3, привели нас к рассмотрению аналогичных подходов при SCBC. Мы предположили, что анализ экспрессии генов и белков в образцах SCBC подтвердит потенциальные прогностические биомаркеры и цели лечения, например, DLL3, при SCBC.Наша основная цель состояла в том, чтобы идентифицировать гистологические биомаркеры и новые классификаторы экспрессии генов, чтобы информировать о выборе пациентов и планах клинических испытаний при плоскоклеточном раке. Мы также искали подтверждающие доказательства эффективности новых агентов, действующих против интересующих мишеней, в доклинических моделях плоскоклеточного рака.

Материалы и методы

Отбор пациентов и клинико-патологический обзор

В общей сложности 63 пациента с ПКРМ и имеющиеся клинические данные, наблюдавшиеся в клинике Кливленда с 1993 по 2016 год, были идентифицированы на основе патологоанатомических записей.Клинические и патологические характеристики, схемы лечения, а также данные об ответах и ​​исходах были собраны для всех 63 пациентов. Все ткани были независимо рассмотрены для этого анализа опытным патологом мочеполовой системы, который подтвердил диагноз плоскоклеточного рака молочной железы и провел количественную оценку мелкоклеточного компонента каждой опухоли (SC%). Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Кливлендской клиники и проводилось в соответствии с рекомендациями, изложенными в Хельсинкской декларации. Письменного согласия субъектов не требовалось (отказ от согласия был предоставлен в связи с ретроспективным характером исследования).

Анализ экспрессии генов

Было доступно достаточное количество ткани для анализа экспрессии генов у 39 пациентов с использованием панели анализа биомаркеров HTG EdgeSeq (HTG Molecular Diagnostics) с зондами для 2560 генов, подтвержденных для in situ профилей экспрессии образцов из архива FFPE ( 29, 30). Другие методологии (RNAseq, микрочипы) были исключены из-за низкого количества исходных данных и требования к экстракции РНК высокого качества. Анализ экспрессии генов был проведен в общей сложности на 46 образцах тканей: 39 образцах первичной опухоли SCBC, 1 метастатическом образце и 6 образцах нормальной ткани мочевого пузыря (из той же когорты из 39 пациентов).Анализ EdgeSeq представляет собой целевой подход NGS, который производит рассредоточенные подсчеты прочтений зонда, пригодные для конвейеров анализа RNAseq (31). Анализ проводили с помощью рабочего процесса RNAseq (Partek Genomics Suite). R (версия 3.2.3) использовали для статистического анализа данных экспрессии. Коррекция FDR (FDR <5%) и скорректированные значения P ( P <0,05) использовались для отбора наиболее дифференциально экспрессируемых генов; впоследствии кандидаты были утверждены IHC. У всех 39 пациентов, включенных в анализ экспрессии генов, были образцы тканей, доступные для анализа ИГХ.Иерархическая кластеризация была выполнена для определения евклидова расстояния между 46 образцами тканей на основе экспрессии 2560 генов в анализе EdgeSeq OBP. Для анализа выживаемости использовались тесты Каплана-Мейера и логарифмического ранга пропорциональных рисков. Односторонний ANOVA использовался для обнаружения дифференциально экспрессируемых генов среди кластеров образцов опухолей. Парный тест t был использован для обнаружения дифференциально экспрессируемых генов между опухолевыми и соседними нормальными образцами для 6 пациентов с соответствующими образцами.

IHC анализы

Из 63 пациентов у 53 образцы опухолевой ткани оценивали на предмет экспрессии белка DLL3 с помощью валидированного анализа Ventana IHC Assay (Ventana Medical Systems) с антителом против DLL3 (SC16.65, Abbvie Stemcentrx; ссылка 25). Экспрессию DLL3 определяли как процент опухолевых клеток в образце ткани, которые окрашивались положительно на DLL3. Окрашивание PDL1 оценивали в когорте из 53 пациентов с использованием антител SP263 и SP142 против PDL1 (Ventana Medical Systems). Положительная экспрессия PDL1 определялась как ≥1% инфильтрирующих опухоль клеток (IC), окрашивающихся положительно на PDL1 с использованием любого антитела, на основании спецификаций производителя (32, 33).Патологоанатом, который интерпретировал окрашивание PDL1, прошел обучение по обоим анализам PDL1. Наконец, в подгруппе из 53 пациентов у 52 пациентов с адекватной тканью было проведено окрашивание ИГХ на нейроэндокринные маркеры ASCL1 и CD56 с использованием антител Abbvie Stemcentrx SC72.201 и DAKO (123C3) соответственно. Одновременное определение биомаркеров было технически невозможно. Были оценены корреляции Спирмена для ассоциаций между биомаркерами, а также между биомаркерами и соответствующими характеристиками пациентов, включая исходы.

Анализ исходов

Однофакторный и многофакторный анализы использовались для выявления соответствующих патологических характеристик и гистологических биомаркеров среди предикторов общей выживаемости (ОВ), измеренной с момента постановки диагноза до момента смерти, выживаемости без прогрессирования (ВБП), измеренной с момента постановки диагноза до первого рецидив/прогрессирование или смерть, а также время до прогрессирования (TTP), измеряемое от постановки диагноза до рецидива/прогрессирования, при этом смерть при отсутствии рецидива/прогрессирования считается конкурирующим риском.OS, PFS и TTP также рассчитывались отдельно для пациентов, перенесших цистэктомию; в них конечные точки измерялись с момента цистэктомии. Модели пропорциональных рисков Кокса (для ОВ и ВБП) и модели Файна и Грея (для ТТП) использовались в одномерном и многомерном анализе клинических исходов. Алгоритм рекурсивного порционирования использовался для определения пороговых значений экспрессии биомаркеров (DLL3, PDL1, ASCL1, CD56 и SC%), которые были связаны с различиями в результатах для пациентов выше и ниже этих пороговых значений.

Тестирование ксенотрансплантата, полученного от пациента

Эффективность in vivo агента, нацеленного на DLL3, дополнительно оценивали в модели PDX. BL100 PDX был получен из цистэктомического образца нейроэндокринной карциномы мочевого пузыря высокой степени злокачественности у 67-летней женщины европеоидной расы после информированного согласия. BL100 размножали у самок мышей NOD/SCID в возрасте от 5 до 7 недель (Charles River Laboratories) путем подкожной имплантации диссоциированных клеток в один участок возле нижней жировой ткани молочной железы.За здоровьем животных следили ежедневно, а вес мышей и объемы опухолей измеряли еженедельно. Все исследования на животных были одобрены Stemcentrx Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC; протоколы SCAR-3-2008 и SCAR-5-2009) и проводились в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации лабораторных исследований животных и AVMA. Восемь мышей были рандомизированы на группу лечения, так что в каждой группе лечения средний объем опухоли составлял от 140 до 200 мм 3 . Опухоли измеряли с помощью цифровых штангенциркулей с использованием 2-х измерений, длинной и короткой оси (мм), а объем опухоли (мм 3 ) рассчитывали как объем вытянутого эллипсоида: 0.5 × длинная ось × короткая ось 2 . Каждая группа получала внутрибрюшинно либо контрольный носитель, однократную дозу цисплатина (5 мг/кг) и этопозида (8 мг/кг) в течение 1-3 дней, однократную дозу SC16LD6.5 (Rova-T) 1,6 мг. /кг или разовая доза изотипического контроля ADC (HuIgG1LD6.5) в количестве 1,6 мг/кг. Используемая доза Rova-T (1,6 мг/кг) была выбрана из 3 доз Rova-T, протестированных на модели PDX (0,4, 0,8 и 1,6 мг/кг). Были включены данные для дозы 1,6 мг/кг, поскольку опухоли из этой когорты использовались в анализе предельных разведений для определения влияния на частоту клеток, инициирующих опухоль (описано ниже).Кроме того, было обнаружено, что 2 более низкие дозы не эффективны. Объемы опухолей оценивали еженедельно.

In vivo Анализ с предельным разведением

Для оценки того, нацелено ли лечение на клетки, инициирующие опухоль (TIC), были проведены дополнительные эксперименты. Опухоли удаляли после эвтаназии через 7 дней после лечения 2 репрезентативных мышей из каждой группы лечения. Когортам из 10 мышей на группу вводили уменьшающееся количество выделенных опухолевых клеток BL100, предварительно обработанных либо носителем, либо изотипическим контролем, либо Rova-T, в диапазоне от 3000 до 100 клеток на животное-реципиента.Мышей считали положительными в отношении роста опухоли, если опухоль превышала 200 мм 3 . Эта серийная трансплантация клеток от обработанных мышей позволила оценить остаточную частоту ТИЦ с использованием статистики распределения Пуассона. Оценки частоты TIC рассчитывали с использованием пакета программного обеспечения L-Calc (Stem Cell Technologies) для применения анализа распределения Пуассона к частотам опухолеотрицательных мышей при каждом количестве инъецированных клеток.

Результаты

Клинические, патологические и лечебные характеристики

В общей когорте из 63 пациентов средний возраст составил 71 год, 83% были мужчины, 51% имели статус ECOG 0–1, 70% были нынешними/бывшими курильщиками; 41 пациенту была выполнена радикальная цистэктомия, патологоанатомическая характеристика которых представлена ​​в таблице 1.Подмножество из 39 пациентов, образцы тканей которых были доступны для анализа экспрессии генов, имело сходные исходные характеристики с общей когортой (таблица 1). Среди всех 63 пациентов SCBC был диагностирован при ТУРПТ у 48 и при цистэктомии у 15. При первоначальном диагнозе у 6 пациентов были отдаленные метастазы и у 44% (18/41) пациентов, перенесших радикальную цистэктомию с диссекцией лимфатических узлов, были узловые метастазы. Полное описание схем диагностики и лечения, а также наиболее часто используемых схем лечения доступно в дополнительных материалах (дополнительный рис.С1; Дополнительная таблица S1).

Таблица 1.

Исходные характеристики пациентов в общей когорте и среди пациентов с данными экспрессии генов (слева) и патологические характеристики среди пациентов с цистэктомиями (справа)

Профилирование экспрессии генов

Профилирование экспрессии генов было выполнено на 39 образцах первичной опухоли SCBC при достаточном количестве ткани. У 6 из этих пациентов профилирование экспрессии генов было также выполнено на соответствующей соседней «нормально выглядящей» уротелиальной ткани.Также был проведен анализ одной метастатической ткани (рис. 1А). Анализ основных компонентов параметров экспрессии генов для каждого из 46 проанализированных образцов изображен на рис. 1B и отображает группировку профилей экспрессии по тканевому происхождению (опухолевые, нормальные и метастатические).

Рисунок 1.

A, Схема исходных тканей, использованных в анализе экспрессии генов. Зеленым цветом представлены образцы нормальной уротелиальной ткани, желтым цветом представлены образцы ткани из первичной опухоли мочевого пузыря, а красным цветом представлены образцы ткани из метастатического образца (костный метастаз). B, Трехмерное представление анализа главных компонентов, которое представляет гетерогенность экспрессии генов тканей по 2560 генам в виде евклидова расстояния в 3 главных компонентах. Это демонстрирует сходство в экспрессии генов среди нормальных образцов уротелия (зеленый), которое отличается от сходства экспрессии генов, наблюдаемого в первичных мелкоклеточных опухолях мочевого пузыря (желтый), и, наконец, помимо экспрессии генов в одном метастатическом образце (красный). который является одним из выбросов экспрессии генов. C, Дифференциальный анализ экспрессии генов, сравнивающий экспрессию генов в 6 соответствующих опухолевых и нормальных образцах уротелия от одних и тех же пациентов. В верхней части панели отображаются первые 20 генов с повышенной экспрессией в опухолевых образцах по сравнению с нормальными образцами, а в нижней части отображаются первые 20 генов с большей экспрессией в нормальных образцах по сравнению с образцами опухоли.

Неконтролируемая иерархическая кластеризация паттернов экспрессии генов из всех 46 образцов дала 4 различных кластера экспрессии генов (рис.2А). Консенсусная (K-средних) кластеризация подтвердила 4 различных подмножества (дополнительный рис. S2). Важно отметить, что принадлежность к кластерам была связана с дискретными клиническими фенотипами, которые коррелировали с ОС (рис. 2С). Пациенты с образцами опухоли в кластере 2, содержащем все 6 образцов нормальной уротелиальной ткани, имели наиболее благоприятный клинический фенотип. Совместная опухоль и нормальные образцы были взяты у разных пациентов, что свидетельствует о большем сходстве между клинически индолентными опухолями и нормальными тканями, чем между опухолью и нормальными тканями одного человека.У пациентов кластера 2 метастазы не развились. С другой стороны, пациенты в кластере 3, опухоли которых имели паттерн экспрессии генов, группирующий их с образцом метастатической опухоли, с большей вероятностью имели метастазирование и имели более короткую медиану общей выживаемости (6 месяцев) по сравнению с пациентами в других 3 кластерах (Каплана). – логарифмический ранг Мейера P = 0,047). 20 лучших дифференциально экспрессируемых генов среди 4 кластеров (связанных с самыми высокими значениями ANOVA P ) показаны на рис. 2B. Анализ обогащения набора генов (GSEA) для 200 наиболее дифференциально экспрессируемых генов среди 4 кластеров продемонстрировал отчетливые доминирующие биологические сети (дополнительная рис.С3).

Рисунок 2.

A, Неконтролируемая иерархическая кластеризация разделяет отдельные образцы тканей (ряды на вертикальной оси) на основе относительной гиперэкспрессии (зеленый) или недостаточной экспрессии (красный) отдельных генов на горизонтальной оси на 4 отдельных кластера сходных генов образцы выражения. B, Топ дифференциально экспрессируемых генов среди 4 кластеров. C, График Каплана-Мейера общей выживаемости для пациентов в 4 идентифицированных кластерах экспрессии генов. Кластеры экспрессии генов коррелируют с различными клиническими фенотипами, поскольку пациенты с опухолями в наиболее «нормальном» С2 имели более высокую ОВ, тогда как пациенты в наиболее «метастазообразном» С3 имели более короткую ОВ (медиана ОВ 6.0 месяцев) по сравнению с другими 3 кластерами (логарифмический ранг P = 0,047).

Среди 6 совпадающих пар опухоли и прилежащей нормальной ткани одного и того же пациента анализ дифференциальной экспрессии генов с использованием совпадающих пар дал в результате 583 дифференциально экспрессируемых гена с FDR <0,05. Гены с максимальной дифференциальной экспрессией (на основе значения P ) для сравнения опухоли и нормальной ткани и соответствующая тепловая карта показаны на рис. 1C, а графики GSEA доступны на дополнительном рис.С4. EZh3 , который сверхэкспрессируется или мутирует при многочисленных злокачественных новообразованиях и является мишенью агента, проходящего испытания в клинических испытаниях (34), был значительно сверхэкспрессирован в 6 опухолях SCBC по сравнению с образцами нормальной ткани ( P = 0,0003; рис. 3D). Этот вывод согласуется с предыдущими сообщениями о нарушении регуляции EZh3 и связанной с ним поликомб-репрессорной группы (PRC) при SCLC (35, 36).

Рисунок 3.

A, Логарифмическая кратность изменения экспрессии гена по сравнению со средним логарифмом количества импульсов на миллион (CPM) по образцам; значительно дифференциально выраженные гены (логарифмическая кратность изменения> 1.0, P adj < 0,05) отображаются красным цветом, если экспрессия повышена, и синим цветом, если экспрессия снижена в опухолях по сравнению с нормой. Стрелками отмечены интересующие гены. Графики для DLL3 ( B ), NCAM1/CD56 ( C ) и EZh3 ( D ) отображают экспрессию генов в отдельных опухолях и доступных нормальных образцах.

Среди генов со значительно более высокой экспрессией мРНК в образцах опухоли SCBC по сравнению с нормальной уротелиальной тканью DLL3 ( P = 0.02) и NCAM1 (CD56; P = 0,007) представляют собой представляющие интерес потенциальные биомаркеры, учитывая их предшествующую связь с другими мелкоклеточными или нейроэндокринными злокачественными новообразованиями, а в случае DLL3 доступность Rova-T (рис. 3A). –С). Экспрессию DLL3, CD56 и других белков затем оценивали у пациентов с доступными образцами опухоли (см. ниже). Среди всех 2560 генов в панели HTG EdgeSeq экспрессия белка DLL3 наиболее сильно коррелировала с экспрессией мРНК DLL3 (дополнительная рис.S5), предполагая, что регуляция экспрессии DLL3 происходит преимущественно на транскрипционном, а не на трансляционном уровне.

Экспрессия биомаркеров и компонент малых клеток

Анализ экспрессии генов идентифицировал белки-кандидаты для дальнейшего исследования в качестве соответствующих представляющих интерес биомаркеров. Все 63 опухоли SCBC имели подтвержденный мелкоклеточный компонент (SC%) в диапазоне от 5% до 100%; 59% опухолей имели SC% 100% (чистая мелкоклеточная гистология), а 79% имели SC% ≥50% (мелкоклеточная гистология как доминирующая).Среди пациентов со смешанной гистологией уротелиальная карцинома была наиболее распространенной немелкоклеточной гистологией. Среди 39 пациентов с доступными данными об экспрессии генов % SC имел значительную корреляцию с экспрессией мРНК DLL3 ( r = 0,68; P = 0,02) и CD56 ( r = 0,42; P = 0,42; P ). 0,008).

У 53 пациентов с доступными образцами тканей для ИГХ DLL3 (терапевтическая мишень Rova-T) и PDL1 (терапевтическая мишень ингибиторов контрольных точек) экспрессия белка DLL3 (≥1% опухолевых клеток) на ИГХ была отмечена в 68% случаев. пациентов, при этом 58% имеют экспрессию в более чем 10% опухолевых клеток (рис.4). Средний процент DLL3-позитивных опухолевых клеток среди всех образцов составил 40% (диапазон 0–100%). Выявлена ​​положительная корреляция между процентом DLL3-позитивных опухолевых клеток и СК% опухоли (Spearman r = 0,33; P = 0,01), экспрессией мРНК DLL3 ( r = 0,70; P = 1,0). × 10 -7 ), и экспрессия мРНК нейроэндокринных маркеров и белков пути Notch, включая DLL4 ( r = 0,44; P = 0.004) и ЧГА ( r = 0,55; P = 0,0003). Отрицательная корреляция была отмечена между DLL3 IHC и экспрессией мРНК Notch2 ( r = -0,47; P = 0,002), RB1 ( r = -0,48; P = 0,002) ЭЖ3 ( r = −0,29; P = 0,07). Экспрессия белка PDL1 с помощью IHC была отмечена только на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, но не на опухолевых клетках. В 30 % доступных образцов экспрессия PDL1 наблюдалась на ≥1 % опухолевых IC с использованием антител SP263 или SP142 против PDL1 (21 % для одного SP263, 2 % только для SP142 и 7 % для обоих SP263 и SP142). .Однако ни один случай не достиг ранее установленных критериев высокой или положительной экспрессии антител SP263 или SP142, соответственно, из-за отсутствия окрашивания опухолевых клеток или IC в оставшемся микроокружении опухоли. Не было отмечено значимой корреляции между экспрессией белка PDL1 и экспрессией белка DLL3, SC% или исходами.

Рисунок 4.

Вверху слева, ИГХ для экспрессии DLL3: отрицательный контроль ( A ) и ткань с 95% опухолевых клеток, экспрессирующих DLL3 ( B ).ИГХ для экспрессии CD56: отрицательный контроль ( C ) и ткань ( D ) с 70% опухолевых клеток, экспрессирующих CD56. Вверху справа многофакторный анализ характеристик опухоли, связанных с соответствующими клиническими исходами, включая ОВ, ВБП и время до прогрессирования. Внизу графики Каплана-Мейера и соответствующие значения P для ОВ и ВБП на основе заранее определенных точек отсечки для онкомаркеров и других характеристик.

Среди 53 пациентов с ИГХ DLL3 и PDL1 у 52 пациентов также были доступны образцы тканей для ИГХ CD56/NCAM1 и ASCL1 (1 пациент исключен из-за артефактов).Положительная экспрессия белка CD56/NCAM1 на клеточной мембране (≥1% опухолевых клеток) наблюдалась в 81% опухолей (рис. 4). Медиана процента CD56-позитивных клеток в опухолевой ткани составила 65% (диапазон 0–100%), а более низкая экспрессия CD56 была отмечена у пациентов старше 70 лет ( P = 0,05). Экспрессия белка CD56/NCAM1 коррелировала с % SC ( r = 0,26; P = 0,06), экспрессией белка DLL3 ( r = 0,32; P = 0,02) и с экспрессией мРНК нейроэндокринных маркеров, включая NCAM1 ( r = 0.61; p = 0,00003), dll4 ( r = 0,38; p = 0,017), Notch2 ( R = -0,34; p = 0,034) и SYP ( R = 0,34; P = 0,033). Положительная экспрессия фактора транскрипции ASCL1 (≥1% опухолевых клеток) наблюдалась в 52% опухолевых тканей, но средний процент ASCL1-позитивных клеток в опухоли составлял всего 10% (диапазон 0–100%). Экспрессия белка ASCL1 имела сильную корреляцию с экспрессией белка DLL3 ( r = 0.73; P = 0,00001) и умеренная корреляция с экспрессией CD56 ( r = 0,35; P = 0,01) и SC% ( r = 0,34; P = 0,01). Наблюдалась значительная корреляция экспрессии белка ASCL1 с экспрессией мРНК нескольких белков пути Notch и нейроэндокринных маркеров, включая DLL3 ( r = 0,46; P = 0,0035), DLL4 ( r = 0,60; r = 0,60; = 0,00005), ЧГА ( r = 0.41; 0,01;

Клинические исходы и прогностические факторы

В общей когорте из 63 пациентов медиана периода наблюдения составила 16,6 месяцев с момента тканеподтвержденного диагноза плоскоклеточного рака молочной железы. Медиана ОВ составила 22,8 месяца (95% ДИ, 11,9–42,4), а медиана ВБП — 13,7 месяца (95% ДИ, 11,2–19,4). Многофакторный анализ выявил несколько независимых прогностических факторов для ОС, ВБП и ТТП в этой когорте (рис.4). Повышенная экспрессия белка DLL3 с определенным отсечением >10% клеток на основе алгоритма рекурсивного порционирования была связана с более короткой ОВ и ВБП после диагностики и более короткой ОВ после цистэктомии ( P ≤ 0,05 для всех). Повышенная экспрессия белка CD56/NCAM1 (>30% опухолевых клеток) также была связана с более короткой ВБП (ОР: 2,07; 95% ДИ, 1,02–4,20; P = 0,04) и ОВ (ОР: 2,23; 95% ДИ, 1,06–4,70; P = 0,03). Подгруппа из 9 пациентов, образцы опухолей которых имели низкую экспрессию как DLL3 (≤10%), так и CD56 (≤30%), имели значительно более длительную общую выживаемость (103.4 против 18,4 месяцев; P = 0,01) и ВБП (92,2 против 11,4 месяцев; P = 0,02) по сравнению с пациентами с высокой экспрессией белка любого биомаркера. С другой стороны, повышенный компонент SC (>50%) не был связан с ОС, но был связан с более короткой ВБП после цистэктомии ( P = 0,02) и более коротким TTP после цистэктомии ( P = 0,03). Ни экспрессия белка PDL1, ни экспрессия белка ASCL1, оцененная с помощью IHC, не имела связи с результатами выживания в этой когорте. Патологическая стадия Т3/4 при цистэктомии была связана с более короткой общей выживаемостью с момента цистэктомии по сравнению с pT1/T2 ( P = 0.05). Статус положительного края при цистэктомии имел тенденцию к сокращению ВБП после цистэктомии, хотя этот результат не достиг статистической значимости ( P = 0,06). Графики Каплана-Мейера общей выживаемости и ВБП для значимых прогностических факторов представлены на рис. 4.

Доклиническая эффективность агента, нацеленного на DLL3 оценка доклинической эффективности в модели PDX нового агента (Rova-T), который использует экспрессию DLL3 на поверхности опухолевых клеток SCBC для доставки цитотоксического агента.Образцы FFPE модели SCBC PDX, BL100, окрашивали с помощью IHC антителами, специфичными к DLL3, и было показано, что они экспрессируют DLL3 на поверхности всех опухолевых клеток (фиг. 5A). В этих моделях Rova-T оценивали на эффективность

in vivo . Как описано, после имплантации опухолевых клеток BL100 4 группам мышей NOD/SCID каждую группу лечили либо контрольным носителем, либо однократной дозой цисплатина плюс этопозид в дни с 1 по 3, либо однократной дозой SC16LD6.5 (Rova- T) или контрольный изотип антител ADC (HuIgG1LD6.5; Рис. 5Б). Ни носитель, ни цисплатин/этопозид не препятствовали росту опухоли, в то время как изотип ADC продемонстрировал неспецифический ответ, который подавлял рост опухоли только примерно на 50 дней. С другой стороны, однократная доза Rova-T предотвращала рост опухоли в течение более 100 дней, обеспечивая стойкий и специфический противоопухолевый ответ (рис. 5C). У мышей не наблюдалось значительной токсичности, связанной с лечением.

Рисунок 5.

DLL3 IHC образца FFPE модели ксенотрансплантата (PDX), полученного от пациента, SCBC ( A ) и изотипический контроль (IgG1) того же образца FFPE, показывающий отсутствие окрашивания ( B ). C, Объемы опухолей во времени в 4 группах мышей NOD/SCID, которым имплантировали опухолевые клетки BL100 (модель SCBC PDX) и которым вводили либо носитель, цисплатин/этопозид, SC16LD6.5 (конъюгат антитело-лекарственное средство Rova-T), либо huIgG1LD6.5 (изотип контрольного антитела ADC). D, Расчетная частота остаточных клеток, инициирующих опухоль (TIC), в опухолях, ранее обработанных носителем, HuIgG1LD6.5 или SC16LD6.5, позволяет предположить, что подавление TIC с помощью SC16LD6.5 (Rova-T) является механизмом, вызывающим устойчивые ответы на Лечение Рова-Т.

Чтобы определить, предотвращает ли Rova-T рецидив путем нацеливания на TIC, опухоли собирали у 2 мышей в каждой группе лечения, а предельные разведения выделенных клеток BL100 повторно трансплантировали группам из 10 мышей на лечение. Опухоли BL100 PDX, обработанные носителем, имели частоту TIC около 1:252 клеток, которая была снижена примерно до 1:365 при лечении HuIgG1LD6.5 и значительно снижена примерно до 1:3036 при однократной дозе Rova-T (рис. 5D). . В совокупности эти эксперименты подтверждают устойчивую in vivo эффективность Rova-T, которая эффективно нацеливается на TIC, экспрессирующие DLL3, в модели SCBC PDX.

Обсуждение

Мы сообщаем об одном из крупнейших исследований по профилированию экспрессии генов при ПКРМЖ и первом исследовании, в котором оценивалась прогностическая ценность дифференциально экспрессируемых белков, связанных с нейроэндокринной дифференцировкой, включая DLL3, ASCL1, CD56/NCAM1 и PDL1. Мы идентифицировали кластер экспрессии генов, связанный с агрессивной биологией при плоскоклеточном раке с отчетливой молекулярной таксономией, связанной с плохим прогнозом. Кроме того, DLL3 и CD56/NCAM1 были идентифицированы как отрицательные прогностические биомаркеры при SCBC, а DLL3 была дополнительно подтверждена как потенциальная терапевтическая мишень с доклиническими данными, подтверждающими in vivo эффективность DLL3-направленного ADC в модели SCBC PDX.Эти данные имеют значение для будущих терапевтических стратегий при SCBC.

У всех пациентов в этом исследовании гистология мелких клеток была независимо подтверждена и количественно определена опытным патологом мочеполовой системы. Хотя SCBC не был включен в первоначальный анализ TCGA рака мочевого пузыря, опубликованный в 2014 г. (37), несколько недавних исследований, включая обновленный анализ TCGA, опубликованный в 2017 г. (2), расширили наше понимание геномного ландшафта SCBC. Эти исследования подчеркивают сходство SCBC с SCLC, а также важные различия (20, 28, 38).Недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что SCBC и SCLC имеют конвергентный, но отличный патогенез, при этом SCBC имеет высокую соматическую мутационную нагрузку, обусловленную мутациями APOBEC, также часто встречающимися при уротелиальной карциноме, которые могут предшествовать мутациям TP53 и RB1 , которые типичны для мелкоклеточного рака. злокачественные новообразования (38). Заметная высокая частота и роль мутагенеза APOBEC в настоящее время неизвестны и требуют дальнейшего изучения в отношении его связи с экспрессией DLL3 при SCBC.

Доступные наборы геномных данных по раку мочевого пузыря в основном сосредоточены на более распространенной гистологии уротелия. Обновленный анализ TCGA 412 мышечно-инвазивных раков мочевого пузыря включал только 4 опухоли с нейроэндокринной гистологией. Три из этих 4 опухолей сгруппированы с «нейрональным» молекулярным подтипом, который включал дополнительные 17 опухолей (всего 20) без гистопатологических признаков нейроэндокринного происхождения. «Нейрональный» молекулярный подтип характеризовался типичными нейроэндокринными маркерами, а также частой потерей или мутацией TP53 и RB1 и высокой экспрессией генов дифференцировки и развития нейронов.В соответствии с известным агрессивным клиническим фенотипом мелкоклеточного и нейроэндокринного рака мочевого пузыря нейрональный подтип имел самую низкую выживаемость среди 5 молекулярных подтипов, идентифицированных в обновленном анализе TCGA (2). Эти результаты подтверждают идею о том, что интегративное молекулярное профилирование образцов опухоли может дополнять гистопатологический диагноз SCBC, поскольку в большинстве опухолей нейронального подтипа отсутствует мелкоклеточная или нейроэндокринная гистология. Наши результаты дополнительно подтверждают это предположение, демонстрируя связь между сигнатурами экспрессии генов и клиническим поведением среди гистологически подтвержденных образцов SCBC.Признавая относительно небольшое число пациентов и присущие ретроспективному анализу ограничения, эти результаты следует рассматривать как порождающие гипотезы. В настоящее время проводится сравнение данных экспрессии генов из нашего анализа с набором данных TCGA и данными из дополнительных когорт SCBC.

В нашем анализе неконтролируемая иерархическая кластеризация профилей экспрессии генов для 39 образцов опухоли, 6 соответствующих «нормальных» образцов ткани мочевого пузыря и 1 образца метастатического участка выявила 4 стабильных кластера экспрессии генов, которые коррелировали с клиническими фенотипами.Мы включили нормальные образцы в кластерный анализ, чтобы оценить их внутреннее сходство и определить индивидуальные транскриптомные различия между опухолью и соседними «нормально выглядящими» тканями. Признавая ограничения оценки «нормальной» прилегающей ткани в контексте полевой канцеризации и гетерогенности опухоли, в результате этого анализа экспрессии генов возник ряд провокационных паттернов. Например, один метастатический образец близко сгруппирован с образцом первичной опухоли от того же пациента.Напротив, 6 первичных опухолей и их 6 соответствующих образцов нормальной ткани не были надежно сгруппированы вместе. Одна из интерпретаций заключается в том, что экспрессия генов среди образцов SCBC от разных людей может сходиться в общей программе транскрипции, оказываясь более тесно связанной, чем паттерны экспрессии в соответствующих образцах опухолей и нормальных тканей одного и того же пациента. Это наблюдение подтверждает предшествующие результаты исследований уротелиальной карциномы, демонстрируя общие ранние «стволовые» события в ходе онкогенеза и последующей конвергентной клональной эволюции (39).Сходство паттернов экспрессии генов в метастатическом образце с первичной опухолью, из которой она возникла, и с другой первичной опухолью от пациента с таким же неблагоприятным исходом также поддерживает конвергентную эволюцию в сторону более агрессивного фенотипа заболевания. С другой стороны, образцы опухолей, которые плотно сгруппированы с нормальными образцами или имеют более «нормальный» паттерн экспрессии генов, демонстрируют более вялотекущий клинический курс. В совокупности эти данные позволяют предположить, что принадлежность к определенным кластерам экспрессии генов может отражать основную биологию, объясняющую их прогностическую ценность для отдельных пациентов.Эти результаты, хотя и провокационные, еще предстоит проверить проспективно, и в настоящем наборе данных они ограничены наличием одного метастатического образца. Идентификация специфических генетических детерминант «метастазообразной» или «нормальной» сигнатуры экспрессии при SCBC представляет собой следующий логический шаг в разработке моделей стратификации риска для руководства лечением. Дифференциальная экспрессия генов, по-видимому, обусловлена ​​перекрывающимися генными сетями, и продолжаются функциональные исследования, чтобы лучше определить вовлеченные пути и их роль в модуляции клинических фенотипов.

Мы подтвердили сильную корреляцию между экспрессией мРНК и белка DLL3 и аналогичные результаты с CD56/NCAM1. Эти данные подтвердили нашу гипотезу о том, что регуляция этих белков при SCBC, вероятно, происходит на транскрипционном, а не на трансляционном уровне. Наши результаты показывают, что экспрессия белков ASCL1 и CD56/NCAM1 в опухолях SCBC также коррелирует с экспрессией мРНК нескольких белков пути Notch и белков, связанных с нейроэндокринной дифференцировкой, таких как DLL3, DLL4, Notch 1, CHGA, и SYP . .Кроме того, продолжаются попытки лучше охарактеризовать эти пути и биологические механизмы, лежащие в основе SCBC.

Экспрессия DLL3, многообещающая мишень для лечения в ранней фазе клинических испытаний при SCLC и других нейроэндокринных злокачественных новообразованиях, ранее не сообщалась при SCBC. Большинство (68%) опухолей SCBC в нашей когорте имели положительную экспрессию белка DLL3, что сходно с SCLC и другими солидными злокачественными новообразованиями, такими как меланома, глиобластома и медуллярный рак щитовидной железы (40).Это первое исследование, в котором сообщается об увеличении экспрессии DLL3 и CD56 в качестве независимых негативных прогностических биомаркеров при плоскоклеточном раке, связанном с более короткой ВБП и общей выживаемостью в многофакторном анализе. И наоборот, низкая одновременная экспрессия IHC как DLL3, так и CD56 может идентифицировать долгосрочных выживших после SCBC, поскольку у 9 пациентов, которые соответствовали этим критериям, медиана общей выживаемости превышала 100 месяцев.

Экспрессия DLL3 может быть не только прогностическим биомаркером при плоскоклеточном раке, но и важным прогностическим биомаркером и целью лечения.Испытание фазы I Rova-T, ADC, использующего DLL3, в популяции пациентов с МРЛ и крупноклеточной нейроэндокринной карциномой, предварительно получавших интенсивное лечение, показало устойчивый ответ у пациентов с ограниченными вариантами лечения (25). Клинические испытания Rova-T при солидных опухолях, экспрессирующих DLL3, продолжаются (NCT02709889) и включают пациентов с SCBC в одной из когорт нейроэндокринной карциномы (41). Высокая доля образцов ткани SCBC, экспрессирующих DLL3, в большом проценте опухолевых клеток предполагает потенциальную клиническую полезность агентов, нацеленных на DLL3, в этой популяции.Наши доклинические данные, демонстрирующие эффективность Rova-T в моделях SCBC, экспрессирующих DLL3, также подтверждают это. Предыдущие исследования показали, что Rova-T имеет ограниченную эффективность в моделях SCLC PDX, которые не экспрессируют DLL3 и не имеют перекрестной реактивности против DLL4. Это говорит о том, что уничтожение опухолевых клеток с помощью Rova-T опосредовано через DLL3 (23). Кроме того, в нашем анализе было обнаружено, что экспрессия DLL3 локализуется исключительно в мембране и цитоплазме опухолевого компонента SC и не экспрессируется в уротелиальном компоненте, эндотелии или в прилегающих нормальных тканях.Таким образом, мы предполагаем, что агенты, нацеленные на DLL3, будут преимущественно нацелены на опухолевый компонент SC. Если это подтвердится в будущих исследованиях, выбор терапии при плоскоклеточном раке может быть обусловлен опухолью SC%.

В описанном здесь исследовании модели SCBC PDX, получавшие однократную дозу Rova-T, продемонстрировали стойкое подавление роста опухоли по сравнению с моделями, получавшими цисплатин/этопозид, и моделями, получавшими гуманизированный контрольный изотип IgG (HuIgGLD6.5) с тем же рука конъюгата лекарственного средства. Эта частичная активность HuIgGLD6.5, который также наблюдался в других моделях PDX, можно объяснить его способностью связывать Fc-рецепторы, экспрессированные на миелоидных клетках. Присутствие этих миелоидных клеток в опухолевой среде PDX может объяснить наблюдаемое неспецифическое уничтожение опухолевых клеток после высвобождения сильнодействующей лекарственной боеголовки в микроокружение опухоли (42). Кроме того, эксперименты с серийными разведениями показали, что более стойкое подавление роста опухоли с помощью Rova-T по сравнению с контрольным изотипом может быть связано с более эффективным нацеливанием Rova-T на TIC.Данные предполагают гипотезу о том, что TIC могут представлять потенциальный DLL3-управляемый патологический механизм прогрессирования опухоли, который при адекватном нацеливании с помощью DLL3-специфических агентов может привести к стойким ответам. Наши доклинические данные и ранее описанная эффективность Rova-T при других мелкоклеточных и нейроэндокринных злокачественных новообразованиях подтверждают клинические испытания при плоскоклеточном раке молочной железы.

Наши анализы имели ряд ограничений. Как и во всех ретроспективных анализах, трудно учесть весь спектр искажений смешения и отбора.Неоднородность популяции, включающая локализованное и запущенное заболевание, а также различные схемы диагностики, наблюдения и лечения, делают содержательные сравнения подгрупп непрактичными. 23-летний период когорты является сложным из-за динамичных парадигм диагностики и лечения в этот период. В некоторой степени это было компенсировано тем фактом, что все ткани были независимо рассмотрены и количественно оценены опытным патологом-специалистом с использованием современных стандартов диагностики ПКРМЖ.Хотя совместное окрашивание биомаркеров было технически невозможно, опытный патологоанатом считывал IHC каждого биомаркера, чтобы уменьшить изменчивость между наблюдателями. Микродиссекция компонента СК не выполнялась до анализа EdgeSeq, что ставит вопрос о чистоте ткани СК; однако паттерны экспрессии генов были проанализированы вместе с SC%, и многие клинические случаи имели смешанную мелкоклеточную и уротелиальную гистологию. Наконец, анализ экспрессии генов был доступен у 39 из 63 пациентов, что повышает вероятность систематической ошибки отбора.Однако сравнение подгруппы из 39 пациентов с общей когортой из 63 пациентов не выявило существенных различий в клинико-патологических характеристиках.

Таким образом, это был первый анализ, который предположил, что различные паттерны экспрессии генов при ПКРМ определяют более агрессивное или ленивое поведение и связаны с исходами. Мы также сообщаем о частоте и прогностической ценности экспрессии белков DLL3, PDL1, CD56 и ASCL1 при ПКРМЖ. Эта работа указывает на повышенную экспрессию DLL3 и повышенную экспрессию CD56 в качестве негативных прогностических биомаркеров.DLL3 может дополнительно быть важной терапевтической мишенью, учитывая его сверхэкспрессию именно на компоненте SC. Мы демонстрируем эффективность агента, нацеленного на DLL3, в PDX-модели SCBC. Оценка PDL1 продемонстрировала отсутствие окрашивания опухолевых клеток в соответствии с данными литературы по другим нейроэндокринным опухолям, показывая относительно низкую экспрессию IC с потенциальными последствиями для лечения (43). Наши результаты заслуживают проспективной проверки и представляют собой важный шаг в понимании биологии SCBC, который может дать информацию о новых прогностических моделях, парадигмах лечения и дизайне клинических испытаний.

Раскрытие потенциальных конфликтов интересов

L.R. Сондерс владеет долями (включая патенты) в AbbVie. А.Дж. Стивенсон сообщает, что получает гонорары спикеров от Genomic Health и является консультантом/членом консультативного совета компании Astellas. А. Довлати является консультантом/членом консультативного совета компаний AbbVie и Takeda. П. Гривас сообщает, что получает гонорары бюро выступающих от Bristol-Myers Squibb и Genentech, является консультантом/членом консультативного совета AstraZeneca, Bayer, Biocept, Bristol-Myers Squibb, Clovis Oncology, Dendreon, Driver Inc., EMD Serono, Exelixis, Foundation Medicine, Genentech, Merck & Co., Pfizer, QED Therapeutics и Seattle Genetics сообщают о получении коммерческой поддержки исследований от Clovis Oncology и Pfizer. Другие авторы не сообщили о потенциальных конфликтах интересов.

Авторский вклад

Концепция и дизайн: В.С. Кошкин, Ю.А. Гарсия, Дж. Рейнольдс, К. Маги-Галлуцци, Дж.К. Маккенни, Э. Бишоп, Л.Р. Сондерс, А.Дж. Стефенсон, А. Доулати, Т. Гиллиган, Б.И. Рини, О.Ю. Миан, П. Гривас

Разработка методики: В.С. Кошкин, Дж. Рейнольдс, Дж.К. МакКенни, А.Дж. Стефенсон, Б.Х. Ли, О.Ю. Миан, П. Гривас

Сбор данных (предоставление животных, приобретение и лечение пациентов, предоставление помещений и т. д.): В.С. Кошкин, Ю.А. Гарсия, Дж. Рейнольдс, К. Маги-Галлуцци, Дж.К. МакКенни, К. Иссе, Э. Бишоп, А. Балиймез, Т. Гиллиган, М.К. Орнштейн, О.Ю. Mian, P. Grivas

Анализ и интерпретация данных (т.г., статистический анализ, биостатистика, вычислительный анализ): В.С. Кошкин, Дж. Рейнольдс, П. Элсон, К. Маги-Галлуцци, К. Иссе, Э. Бишоп, Л.Р. Сондерс, А. Балиймез, М. Ху, А.Дж. Стефенсон, Б.Х. Ли, А. Доулати, Б.И. Рини, О.Ю. Миан, П. Гривас

Написание, рецензирование и/или доработка рукописи: В.С. Кошкин, Ю.А. Гарсия, Дж. Рейнольдс, П. Элсон, К. Маги-Галлуцци, Дж.К. Маккенни, К. Иссе, Л.Р. Сондерс, А. Балиймез, А.Дж. Стефенсон, А.Ф. Фергани, Б.Х. Ли, Г.-П. Хабер, А.Доулати, Т. Гиллиган, М.К. Орнштейн, Б.И. Рини, О.Ю. Миан, П. Гривас

Административная, техническая или материальная поддержка (т. е. отчетность или организация данных, создание баз данных): В.С. Кошкин, П. Элсон, С. Рашид, Б.Х. Ли, М.К. Орнштейн, О.Ю. Миан, П. Гривас, М.Э. Абазид

Руководство исследованием: В.С. Кошкин, Ю.А. Гарсия, К. Маги-Галлуцци, Б.И. Рини, О.Ю. Mian, P. Grivas, M.E. Abazeed

Другие (провели некоторые эксперименты для проведения секвенирования метилирования): S.Rashid

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Sam Williams, Marybeth Pysz, Hanna Ramoth, Tabita Popovici, Andrew Hsieh и Lindsay Atkins за их вклад.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *